基于单细胞和空间转录组学的代谢-免疫相互作用网络研究以及马兜铃酸在宫颈癌中的治疗靶点发现

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Single-cell and spatial transcriptome-based metabolism-immunity interaction network and therapeutic target discovery of matrine in cervical cancer

本研究整合TCGA数据库、单细胞测序及空间转录组技术，揭示宫颈癌代谢-免疫互作机制。发现758个差异基因，其中20个核心基因调控DNA修复、染色体分离及细胞周期。代谢通路钙信号、神经受体交互及糖酵解/TCA循环显著激活。免疫微环境显示中性粒细胞、NK细胞和巨噬细胞浸润增加，CD8+T细胞功能受抑。靶向BCHE、HTR2B等基因的干预可能抑制肿瘤恶性，为matrine提供新治疗方向。

　　

摘要

尽管其确切机制尚不清楚，但宫颈癌是全球范围内非常常见的恶性肿瘤。其生长与代谢失衡和肿瘤微环境的异质性密切相关。进一步的研究有必要确定天然物质马钱子碱的多靶点抗肿瘤作用是由于代谢重编程还是免疫微环境的调节。本研究的目的是通过全面探讨该疾病的分子机制，并结合TCGA数据库分析、单细胞测序和空间转录组技术来评估马钱子碱干预的潜力，从而为宫颈癌的治疗提供新的研究方向和理论基础。为了深入研究宫颈癌的差异基因表达特征、免疫微环境异质性以及代谢途径调控网络，我们结合了TCGA数据库分析、单细胞测序和空间转录组技术。利用CIBERSORT和ESTIMATE算法评估了肿瘤组织的免疫和基质评分，并通过单细胞测序发现了免疫细胞与恶性细胞之间的代谢-免疫相互作用。此外，通过生物信息学方法研究了马钱子碱的作用机制，并通过体外实验和分子对接初步确定了其可能的治疗靶点。利用TCGA数据库分析，共筛选出758个差异基因，其中453个与CTD数据库中的宫颈癌靶点重叠。另外还发现了20个枢纽基因，这些基因主要参与DNA损伤修复、染色体分离和细胞周期调控。富集分析显示，宫颈癌显著激活了包括钙信号通路、神经活性配体-受体相互作用以及糖酵解/三羧酸循环（TCA）在内的代谢途径。虽然CD8+ T细胞功能可能受到抑制，但免疫微环境检测显示肿瘤组织中中性粒细胞、NK细胞和巨噬细胞的浸润显著增加。通过靶向调控钙信号、cAMP以及炎症相关通路（如BCHE、HTR2B、PLA2G2C、PTGER3和TACR1）的基因，这种干预措施可能具有抑制肿瘤恶性化的潜力。通过整合多层次数据，本研究揭示了宫颈癌中代谢-免疫相互作用的基本机制，并提出了一种新型的激素靶向治疗策略。初步结果表明，这种治疗方法可以在mRNA水平上调或下调与恶性肿瘤相关的某些基因。