质子与光子放疗后胶质瘤患者新发对比增强病灶的发病率与时间进程对比研究

《Neuroradiology》：Incidence and time course of new contrast-enhancing lesions on MRI after proton versus photon radiotherapy in glioma patients

本研究针对成人胶质瘤患者接受高剂量质子与光子放疗后新发对比增强病灶（CEL）的鉴别难题，通过回顾性分析240例患者的MRI数据，系统评估了pCEL（放疗后对比增强病灶）的发病率与时间特征。结果显示，质子疗法组pCEL发生率显著高于光子组（47.5% vs. 15.6%），且出现时间更早（中位11.4个月 vs. 16.5个月）。该研究为放疗后影像学改变的精准解读提供了关键证据，对优化患者随访策略具有重要意义。

　　

在脑胶质瘤的治疗体系中，放疗始终扮演着至关重要的角色。随着放疗技术的不断进步，质子疗法因其独特的布拉格峰（Bragg peak）物理特性，能够实现更精准的靶区剂量投射，并更好地保护周围正常组织，近年来在临床中的应用日益广泛。然而，这种先进的治疗方式也带来了新的挑战：放疗后数月甚至数年，患者大脑中可能出现新的对比增强病灶（Contrast-Enhancing Lesions, CEL）。这些病灶在常规磁共振成像（MRI）上往往难以与真正的肿瘤进展（Tumor Progression）相区分，犹如蒙上了一层“迷雾”，给临床医生的诊断决策和患者的后续治疗带来了极大的困扰。这种不确定性可能导致两种风险：一是将良性的放疗后变化误判为肿瘤复发，从而进行不必要的干预，使患者承受额外的治疗毒副反应；二是将真正的肿瘤进展误认为治疗相关变化，从而延误有效的抗肿瘤治疗。因此，清晰揭示质子疗法与传统光子疗法在诱发这些放疗后对比增强病灶（postradiogenic CEL, pCEL）方面的差异，对于正确解读随访影像、指导临床实践具有紧迫的现实意义。

为了拨开这层“迷雾”，由Arne Grey和Justus Thiem等研究人员组成的团队开展了一项大规模的回顾性研究，成果发表于《Neuroradiology》。他们的核心目标是系统比较成人胶质瘤患者在接受高剂量质子或光子放疗后，新发或进展性pCEL的发病率及其出现的时间进程，旨在为临床提供更明确的鉴别诊断依据。

本研究主要依托于回顾性队列设计和系统的影像学分析。研究人员从电子病历库中筛选出240例符合标准的成年胶质瘤患者，这些患者在2012年至2019年间接受了54-60 Gy高剂量的质子（n=99）或光子（n=141）放疗。所有患者均有术前、放疗前基线以及中位随访时间达30个月的系列随访MRI数据。影像分析由不知晓放疗方式的神经放射学家进行，对新出现的CEL根据既定标准进行病因分类：确诊为pCEL需要组织学证据（definite pCEL）； probable pCEL则依据病灶在随访中自发完全或部分消退且排除缺血性梗死的影像学标准； possible pCEL基于病灶稳定或进展但具备特定影像特征（如脑室周围分布、点状强化等）。肿瘤进展的诊断同样结合了组织学验证和影像学标准。统计分析采用R软件，比较了不同放疗方式下pCEL和肿瘤进展的发病率及发生时间。

研究结果

发病率对比

在随访期间，共有74.2%的患者出现了任何新发的CEL。其中，经过严格标准判定，质子疗法组中确诊或很可能（definite/probable）的pCEL发病率显著高于光子疗法组，分别为47.5% (47/99) 和15.6% (22/141)，差异具有高度统计学意义（p < 0.0001）。在高级别胶质瘤（HGG）亚组中，这一显著差异依然存在（质子组47.6% vs. 光子组15%）。此外，研究还发现10.4%的患者被归类为possible pCEL。相比之下，确诊或很可能的肿瘤进展相关CEL在光子疗法组中更常见（64.5% vs. 质子疗法组的41.4%）。

时间进程分析

研究结果显示，质子疗法诱发的pCEL不仅更常见，而且出现得更早。从放疗结束到首次出现任何类别pCEL的中位时间间隔，在质子疗法组为11.4个月，而在光子疗法组为16.5个月，两者之间存在显著差异（p = 0.035）。对于确诊或很可能的pCEL，质子疗法组的中位时间（11个月）也短于光子疗法组（14.8个月），尽管后者差异未达到统计学显著性（p = 0.061）。而肿瘤进展相关CEL的出现时间在两组之间则无显著差异。

pCEL的临床表现与影像特征

pCEL在影像学上表现多样，从无症状的点状、斑片状强化到具有中央坏死、水肿明显的巨大“放射性坏死”灶（如图2，图3）。本研究中的pCEL大多为无症状或轻度症状，但仍有约26%的患者因严重症状需要接受地塞米松和/或贝伐珠单抗治疗。图4展示了一个点状pCEL自发消退的典型病例。研究还观察到，许多pCEL位于脑室周围区域，这与该区域神经干细胞对辐射可能更敏感的理论相符。

其他影响因素分析

分析显示，IDH（异柠檬酸脱氢酶）突变状态对pCEL（本研究主要关注晚期出现者）的发病率无显著影响。在质子疗法组内，采用双散射（Dual-Scattering, DS）与笔形束扫描（Pencil-Beam Scanning, PBS）技术的患者间pCEL发病率无显著差异。在光子疗法组中，接受同步和/或辅助化疗的患者pCEL发病率高于未接受或仅接受新辅助化疗者，而在质子疗法组中未观察到化疗的此种影响。

研究结论与意义

本研究通过严谨的设计和系统的分析，明确揭示了成人胶质瘤患者在接受质子放疗后，出现治疗相关对比增强病灶（pCEL）的风险显著高于传统光子放疗，且这些病灶出现的时间更早。这一结论具有多重重要意义。首先，它向临床医生（尤其是神经放射科医生和神经肿瘤科医生）发出了重要警示：在解读接受质子放疗的胶质瘤患者随访MRI时，需要高度警惕pCEL的可能性，避免将其误判为肿瘤进展。认识到pCEL的高发病率、多变影像学表现及时间规律，是进行正确诊断和制定合理患者管理方案的基础。其次，该研究为“质子疗法可能具有可变的相对生物有效性（Relative Biological Effectiveness, RBE）”这一理论提供了来自大型临床队列的佐证。通常质子治疗计划中假定RBE恒定为1.1，但本研究结果提示，在布拉格峰末端，尤其是在脑室周围等敏感区域，实际RBE可能高于此值，从而导致更明显的组织损伤。这深化了我们对质子与生物组织相互作用的理解。

然而，研究也存在一些局限性，例如其回顾性设计、并非所有病灶都经组织学证实、患者基线特征（如质子组年轻患者和IDH突变患者比例较高）存在差异等。未来需要前瞻性研究以及结合更先进的影像技术（如氨基酸PET）来进一步验证和细化这些发现。

总之，Grey等人的这项研究为优化胶质瘤放疗后随访策略提供了关键证据。随着质子疗法在全球范围内的不断推广，这项研究成果将直接有助于提高影像诊断的准确性，最终使患者受益于更精准、更安全的个体化医疗。