基于蒙特卡洛模拟的177Lu与161Tb亚细胞水平能量沉积比较研究：对靶向放射药物治疗的启示

《EJNMMI Physics》：Monte Carlo-based subcellular comparison of electron energy deposition by 177Lu and 161 Tb: implications for targeted radiopharmaceutical therapy

本研究针对靶向放射药物治疗中放射性核素亚细胞分布不均匀导致的能量沉积差异问题，通过蒙特卡洛模拟比较了177Lu和161Tb的β粒子、内转换电子和俄歇电子的能量沉积模式。研究发现161Tb通过高产额的内转换电子实现了更高效的核DNA损伤，同时俄歇电子在细胞膜产生高度局部化能量沉积，在等效骨髓毒性下可使核吸收剂量增加约18%，为优化靶向放射药物治疗策略提供了重要理论依据。

　　

在精准医疗时代，靶向放射药物治疗正成为癌症治疗的重要武器。其中，镥-177(¹⁷⁷Lu)因其理想的物理特性而备受青睐，已成功应用于神经内分泌肿瘤和前列腺癌的治疗药物中。然而，科学家们一直在寻找更优秀的"核弹头"，希望能在精准杀伤肿瘤的同时，最大限度地保护正常组织。这时，铽-161(¹⁶¹Tb)走入了研究人员的视野。

¹⁶¹Tb与¹⁷⁷Lu有着惊人的相似之处：半衰期相近（6.95天 vs 6.7天），β粒子平均能量相当（154 keV vs 134 keV），甚至化学性质也类似。但¹⁶¹Tb有一个潜在优势——它能够发射更多的内转换电子和俄歇电子。这些微小的带电粒子虽然射程极短，但能在亚细胞尺度上产生高密度的能量沉积，就像精准的"微型炸弹"一样，可能对肿瘤细胞造成更致命的打击。

然而，这种理论上的优势需要严格的科学验证。由于细胞内的放射性药物分布极不均匀，特别是像DOTATATE和PSMA-617这类主要结合在细胞膜表面的靶向药物，不同核素发射的粒子在细胞内的能量沉积模式可能存在显著差异。这种差异不仅影响治疗效果，还关系到正常组织的毒性反应。因此，Memorial Sloan Kettering癌症中心的Alexandre Franca Velo等人开展了一项精细的蒙特卡洛模拟研究，旨在从亚细胞水平揭示¹⁶¹Tb和¹⁷⁷Lu的能量沉积特性差异。

研究人员采用了多层次的计算策略。首先，他们在MATLAB中建立了随机衰变模型，模拟了核衰变过程中内转换和俄歇级联过程，并与国际放射防护委员会（ICRP）第107号出版物数据进行了验证。随后，利用Geant4粒子输运工具包，构建了包含细胞膜、细胞质和细胞核的精细细胞模型，模拟了单个细胞和体素化膜结构中的电子输运过程。研究特别关注了放射性核素结合在细胞膜表面和分布在细胞外空间两种典型情况，分别对应特异性结合和非特异性积累的临床场景。

在验证模型准确性方面，研究人员发现他们的随机衰变模型与ICRP 107数据高度一致，内转换电子和俄歇电子的产额偏差均小于4%，为后续的剂量计算提供了可靠基础。

能量沉积模式分析

研究结果显示，两种核素的β粒子能量沉积模式相似，这与它们相似的β能谱相一致。然而，在低能电子方面，¹⁶¹Tb展现出明显优势。俄歇电子的能量沉积主要集中在细胞膜区域，由于其纳米级射程，能量沉积高度局部化。内转换电子则因其较高能量和较长射程，能够有效到达细胞核区域，对DNA造成损伤。

亚细胞剂量分布

当放射性核素结合在细胞膜表面时，¹⁶¹Tb在所有细胞区室中都显示出更高的吸收剂量。特别值得注意的是，细胞膜由于厚度极小，接收到的剂量最高，¹⁶¹Tb的膜剂量比¹⁷⁷Lu高出43%。在细胞核剂量方面，¹⁶¹Tb也比¹⁷⁷Lu高出18%。

衰变效率比较

研究得出了一个重要结论：达到相同的总吸收剂量，¹⁶¹Tb仅需¹⁷⁷Lu约25%的衰变次数，显示出1:4的衰变效率比。这意味着在治疗孤立肿瘤细胞和微转移灶时，¹⁶¹Tb能够以更少的衰变事件实现相同的细胞杀伤效果。

细胞外源的影响

当放射性核素分布在细胞外空间时，所有细胞区室的吸收剂量都显著降低，特别是俄歇电子的贡献变得微乎其微。这一发现强调了靶向结合的重要性，也解释了为什么在非特异性积累的情况下，¹⁶¹Tb的相对优势会减弱。

膜损伤的局部性特征

研究还特别关注了纳米尺度的膜损伤模式。模拟结果显示，只有极小的膜区域（约100×100 nm²）接收显著剂量，大部分膜区域基本不受影响。这种高度局部化的损伤模式虽然可能限制单个衰变事件的生物效应，但在高密度配体结合的情况下，可能产生累积或协同效应。

研究的讨论部分深入分析了这些发现的临床意义。传统上，细胞核DNA被认为是辐射致细胞损伤的主要靶点，但这项研究表明，细胞膜也可能成为重要的辐射敏感靶点。虽然俄歇电子诱导的膜损伤空间受限，但在临床环境中，密集的表面结合可能放大这种局部效应。

更重要的是，研究提出了一个具有临床实用性的剂量学模型：在保持骨髓毒性等效的前提下（即骨髓细胞核剂量限制在2.0 Gy），使用¹⁶¹Tb可以将肿瘤细胞核剂量提高18%。这一发现支持了¹⁶¹Tb在靶向放射药物治疗中的优势地位，特别是在剂量限制器官不表达分子靶点而是通过非特异性机制积累放射性药物的情况下。

这项发表在《EJNMMI Physics》的研究，通过精细的蒙特卡洛模拟，从亚细胞水平揭示了¹⁶¹Tb相对于¹⁷⁷Lu的剂量学优势，为理解不同放射性核素的放射生物学效应差异提供了重要见解。研究结果不仅支持了¹⁶¹Tb在临床中的应用前景，也为优化靶向放射药物治疗策略提供了理论依据。随着¹⁶¹Tb-PSMA-I&T等新型放射性药物进入临床试验阶段，这项研究的发现将有助于指导其最佳使用策略，最终造福癌症患者。