[18F]FDOPA PET/CT定量分析在副神经节瘤和嗜铬细胞瘤生化表型表征中的应用及与儿茶酚胺分泌的相关性研究

《EJNMMI Reports》：Quantitative [18F]FDOPA PET/CT for the characterization of biochemical phenotypes in paraganglioma and pheochromocytoma

本研究针对嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）生化表型与侵袭性风险相关的临床挑战，通过[18F]FDOPA PET/CT定量参数（MTV/TLU）与血浆/尿液儿茶酚胺代谢物的相关性分析，发现去甲肾上腺素能表型PPGL的示踪剂摄取显著增强（SUVmax>12.1）。该研究为利用分子影像辅助生化表型判定提供了新依据，对个体化风险评估具有重要临床意义。

　　

在神经内分泌肿瘤领域，嗜铬细胞瘤（PHEO）和副神经节瘤（PGL）——合称PPGL——因其复杂的临床表现和潜在的侵袭性而备受关注。这些肿瘤起源于自主神经系统的嗜铬组织，其最显著的特征是能够分泌儿茶酚胺类物质，导致患者出现高血压、心悸、头痛等典型症状。然而，PPGL的异质性极高，不同肿瘤的生化分泌特征（即生化表型）与其侵袭行为密切相关。特别是，去甲肾上腺素能表型的PPGL通常与更高的转移风险和特定的基因突变簇（如SDHx基因突变）相关，而肾上腺素能表型则往往生长较慢、转移风险较低。因此，在初次诊断时准确判定PPGL的生化表型，对于制定个体化的治疗和随访策略至关重要。

目前，判定生化表型的金标准是通过实验室检测血浆或尿液中的儿茶酚胺代谢物，如去甲变肾上腺素（NMN）、变肾上腺素（MN）和3-甲氧酪胺（3-MT）。然而，这些检测易受多种因素干扰，如采血前患者未充分休息、药物影响（如三环类抗抑郁药、拟交感神经药）甚至咖啡因和尼古丁的摄入，可能导致假阳性或假阴性结果。此外，对于实验室结果可疑或无法及时获取的患者，亟需一种可靠的辅助诊断工具。分子影像技术，特别是正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT），为此提供了可能。[¹⁸F]FDOPA（6-[¹⁸F]-L-氟-3,4-二羟基苯丙氨酸）是一种常用的PET示踪剂，它模拟内源性L-DOPA（左旋多巴）被肿瘤细胞通过L型氨基酸转运体1（LAT1）摄取，并参与儿茶酚胺的合成途径，从而在PPGL中呈现高摄取。

尽管先前有小规模研究提示[¹⁸F]FDOPA的摄取可能与肿瘤的分泌功能相关，但其在更大队列中与生化表型的系统关联，以及其用于表型判定的潜力尚不明确。为了解决这一问题，由Paul Dahlmann和Friederike V?lter（通讯作者）领导的研究团队在《EJNMMI Reports》上发表了他们的研究成果。他们旨在验证一个核心假设：[¹⁸F]FDOPA PET/CT的定量成像参数（如代谢肿瘤体积MTV和总病灶摄取量TLU）不仅与PPGL的儿茶酚胺分泌量相关，还能有效区分其不同的生化表型（去甲肾上腺素能与肾上腺素能）。

为了回答上述科学问题，研究人员在德国慕尼黑大学医院（LMU University Hospital）进行了一项回顾性研究。他们纳入了在2012年3月至2023年11月期间初次诊断为交感神经源性PPGL并接受了[¹⁸F]FDOPA PET/CT检查和实验室分析的患者，排除了头颈部等通常无功能的副神经节瘤患者，最终队列包含74例PPGL患者。研究的关键技术方法包括：1) 使用[¹⁸F]FDOPA进行PET/CT成像和图像重建，并通过半自动分割（阈值SUV_max=4.0）量化代谢参数（MTV, SUV_max, SUV_mean, TLU）；2) 收集患者在PET/CT检查前后三个月内的血浆和24小时尿液样本，利用酶联免疫吸附测定（ELISA）和/或液相色谱-质谱联用（LCMS）技术精确测定儿茶酚胺代谢物浓度，并据此将肿瘤分为去甲肾上腺素能或肾上腺素能表型；3) 运用Spearman相关性分析、多元线性回归、Mann-Whitney U检验和受试者工作特征（ROC）曲线分析等统计方法，系统评估成像参数与生化指标及表型之间的关联和判别效能。

患者特征

研究共纳入74例患者，其中嗜铬细胞瘤（PHEO）占大多数（86.4%）。70例诊断经组织病理学证实。59例患者有基因检测结果，其中30例存在致病性胚系突变，涉及SDHx、VHL、RET、NF1等基因，分别对应不同的分子簇（Cluster 1和Cluster 2）。根据血浆代谢物浓度，26例患者被归类为去甲肾上腺素能表型，44例为肾上腺素能表型。

[¹⁸F]FDOPA PET/CT在PPGL中的示踪剂摄取

绝大多数肿瘤（71/74, 95.9%）表现为[¹⁸F]FDOPA阳性摄取（SUV_max≥ 4.0）。三名[¹⁸F]FDOPA阴性患者中，两名为伴有RET突变（MEN 2A）的肾上腺素能嗜铬细胞瘤，一名为伴有SDHB胚系突变的去甲肾上腺素能副神经节瘤。整个队列的中位SUV_max为12.1，中位MTV为13.3 ml，中位TLU为92.3。

生化分泌与代谢肿瘤体积/总病灶摄取的相关性

Spearman相关性分析显示，MTV和TLU与多种生化参数存在中度至强相关性。血浆和24小时尿液中的去甲变肾上腺素（NMN）与MTV/TLU的相关性最强（R=0.68-0.82, p<0.001）。血浆3-甲氧酪胺（3-MT）也与MTV/TLU呈中度相关（R=0.50, p=0.003）。值得注意的是，血浆变肾上腺素（MN）与MTV/TLU无显著相关，但24小时尿液中的MN则显示出强相关性（R=0.69-0.80, p<0.001）。此外，血浆嗜铬粒蛋白A（CgA）与MTV呈中度相关（R=0.47, p=0.027），但与TLU无关。

生化分泌对代谢肿瘤体积的预测

多元线性回归分析进一步证实，无论是通过LCMS还是ELISA测定的血浆NMN，或是24小时尿NMN，均是预测MTV和TLU的显著预测因子（调整后R2=0.45-0.52, p<0.001）。年龄、性别和分泌类型在这些模型中未显示出显著影响。

不同生化表型PPGL的影像参数比较

去甲肾上腺素能PPGL表现出显著高于肾上腺素能PPGL的[¹⁸F]FDOPA摄取强度。具体而言，去甲肾上腺素能组的SUV_max（中位数16.0 vs. 8.8, p<0.001）和SUV_mean（中位数7.9 vs. 5.4, p<0.001）均显著更高。去甲肾上腺素能组的TLU也显著更高（中位数171.0 vs. 68.3, p=0.015）。虽然去甲肾上腺素能组的MTV更大（中位数22.5 ml vs. 12.1 ml），但差异未达到统计学意义（p=0.092）。

基于示踪剂摄取的ROC分析用于生化亚型分型

ROC分析评估了利用[¹⁸F]FDOPA摄取强度区分生化表型的能力。SUV_max和SUV_mean的曲线下面积（AUC）分别为0.763和0.749，表明其具有中等判别能力。确定的最佳截断值为：SUV_max>12.1（灵敏度80.8%，特异度68.2%）和SUV_mean>6.95（灵敏度73.1%，特异度75.0%），可用于提示去甲肾上腺素能表型。

本研究通过在一个相对较大的队列中系统分析，得出结论：[¹⁸F]FDOPA PET/CT的定量参数，特别是TLU和MTV，与PPGL的儿茶酚胺分泌量，尤其是去甲肾上腺素通路代谢物（NMN和NE），存在显著的正相关关系。更重要的是，去甲肾上腺素能表型的PPGL表现出更强的[¹⁸F]FDOPA摄取活性，通过设定SUV_max和SUV_mean的阈值，可以在一定程度上从影像学角度预测其生化表型。

这项研究的意义在于，它将功能影像与肿瘤的生化特性直接联系起来。[¹⁸F]FDOPA PET/CT因此不仅是一种定位诊断工具，更可能成为一种无创的“代谢生物标志物”，为PPGL的风险分层提供补充信息。对于实验室结果可疑、无法获取或需要交叉验证的临床场景，利用PET成像参数辅助判断肿瘤的侵袭潜能（与去甲肾上腺素能表型相关）具有重要的实用价值。此外，研究发现血浆和尿液中的NMN水平可以较好地预测肿瘤的代谢负荷（MTV/TLU），这为临床医生在见到影像学表现时对肿瘤的分泌功能有一个初步的量化预估提供了依据。未来，需要多中心、更大规模的研究，特别是在包含更多转移性病例和不同基因背景的队列中进一步验证这些发现，并探索其与患者长期预后的关联。