《Hormones & Cancer》：Machine learning multiomics Deciphers GRHL2 associated tumor microenvironment evolution guiding precision therapeutics in breast cancer
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为破解乳腺癌（BRCA）异质性致疗效差异难题，赵晶晶/魏振国团队整合scRNA-seq与bulk RNA-seq，锁定转录因子GRHL2为独立不良预后因子，揭示其通过TGF-β等通路塑造免疫豁免微环境，并预测PI3K/ERBB靶向药敏感性，为免疫-靶向联合策略提供新生物标志。
论文解读
研究背景
乳腺癌稳居全球女性恶性肿瘤发病率之首，其“千人千面”的瘤内-瘤间异质性让“一刀切”治疗频频失效。尤其是三阴性亚型，缺乏靶向荷尔蒙受体，化疗后仍易复发。近年来，单细胞技术揭开肿瘤微环境（TME）“暗箱”，却发现上皮-免疫-基质对话网络仍缺关键“总开关”。Grainyhead样转录因子GRHL2在皮肤、肠道上皮屏障中声名大噪，却在乳腺癌中是敌是友悬而未决。于是，湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院甲状腺乳腺外科与肿瘤科联合团队发问：GRHL2能否成为统筹乳腺癌命运、免疫格局与治疗响应的“主控旋钮”？
关键方法
研究汇总TCGA、GEO、ArrayExpress的1 055例bulk RNA-seq及GSE176078的scRNA-seq数据；用Seurat进行单细胞质控与聚类，InferCNV判定恶性细胞；CoxBoost机器学习筛选预后基因；TIMER、ESTIMATE评估免疫浸润；GSEA/Metascape富集通路；GISTIC2.0与maftools绘制突变景观；oncoPredict预测药物敏感性。
研究结果
delineating the microenvironment of BRCA at the scRNA-seq level
单细胞图谱显示乳腺癌由癌上皮、CAF、T细胞、髓系等十余亚群构成，InferCNV确认恶性细胞独立聚类，为后续锁定肿瘤特异性GRHL2高表达奠定基础。
identification of GRHL2 as a hazardous marker in BRCA
差异表达-CoxBoost两步法从2 847个肿瘤高表达基因中“海选”出GRHL2为最强风险因子（HR=1.35，P<0.01）。TCGA、GSE41119、GSE96058三队列生存曲线一致证实：GRHL2高组总生存显著缩短。
functional annotation of GRHL2
GSEA揭示GRHL2高表达与细胞周期、凋亡逃逸、ferroptosis、JAK-STAT、PI3K-Akt、TGF-β、mTOR等十一条致癌通路正相关，提示其多维度驱动肿瘤进展。
immune features of GRHL2
TIMER分析显示GRHL2与stromal/immune/ESTIMATE评分负相关，与tumor purity正相关；高GRHL2组CD8T细胞、巨噬细胞、CAF显著减少，且与PD-L1、CTLA4、PD-1等免疫检查点分子呈正相关，提示其塑造“免疫荒漠”微环境。
mutation characteristics of GRHL2
高GRHL2组PIK3CA突变率居首（38%），低GRHL2组TP53突变最多（49%），两亚群呈现互斥突变谱，提示GRHL2与不同驱动突变协同进化。
drug prediction of GRHL2
oncoPredict筛选出12种潜在敏感药物，其中Lapatinib、Osimertinib、Sapitinib等EGFR/PI3K抑制剂在高GRHL2组IC50显著降低，为精准配伍提供候选。
结论与讨论
该研究首次以多组学机器学习策略确立GRHL2为乳腺癌独立不良预后生物标志，阐明其通过TGF-β-免疫检查点轴构建免疫抑制微环境，并与PIK3CA突变协同驱动肿瘤进展；同时预测EGFR/PI3K通路抑制剂可能对GRHL2高表达患者具有增敏作用。成果不仅扩充了GRHL2在乳腺癌中的功能注释，也为免疫-靶向联合治疗提供可操作的分子分型体系。未来需通过体内外模型验证GRHL2调控TGF-β信号的具体机制，并开展前瞻性临床试验确认靶向策略的有效性与安全性。
