Sotrovimab肌肉注射治疗早期轻中度COVID-19的安全性、药代动力学及病毒药效学：COMET-PEAK随机临床试验分析

《Drugs in R&D》：Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Viral Pharmacodynamics of the Monoclonal Antibody Sotrovimab Administered via Intramuscular Injection in Participants with Early, Mild-to-Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial

本刊推荐：为解决COVID-19治疗中静脉给药的可及性限制问题，研究人员开展Sotrovimab肌肉注射给药的随机临床试验。结果显示500mg与250mg剂量组在病毒载量降低方面均与静脉给药等效（AUCD1-8比值90%CI 0.98-1.09/0.94-1.11），且肌肉注射安全性良好（注射部位反应发生率≤12%）。该研究为单克隆抗体(mAb)的替代给药方式提供了重要循证依据。

　　

当全球仍在与COVID-19疫情抗争时，医疗系统面临着一个关键挑战：如何让有效治疗更便捷地惠及患者。静脉输注单克隆抗体虽然被证明能降低高危患者的住院风险，但需要专业的医疗环境和较长的给药时间，这在疫情高峰期可能成为推广的瓶颈。Sotrovimab作为一种针对SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域的双作用工程化人IgG1κ单克隆抗体，在COMET-ICE三期临床试验中显示出显著疗效。但能否通过肌肉注射这种更便捷的方式给药，同时保持其病毒抑制效果和安全性，成为研究人员亟待解答的问题。

在此背景下，COMET-PEAK研究应运而生。这项随机、多中心临床试验旨在评估Sotrovimab通过肌肉注射给药在早期轻中度COVID-19患者中的安全性、耐受性、药代动力学和病毒药效学特性。研究特别关注了肌肉注射与静脉注射在降低病毒载量方面的等效性，以及不同剂量肌肉注射方案的表现。

研究方法主要包括随机分组设计、病毒载量定量检测、药代动力学参数分析和下一代测序技术。研究人员招募了有症状且SARS-CoV-2检测阳性的非住院成人患者，通过qRT-PCR(定量实时聚合酶链反应)连续监测鼻咽拭子样本中的病毒载量变化，并采用ANCOVA(协方差分析)模型比较不同给药组间的病毒载量曲线下面积(AUC)。同时，通过深度测序技术监测治疗过程中病毒刺突蛋白的变异情况，评估潜在耐药性的发展。

病毒药效学结果

研究发现，Sotrovimab 500mg肌肉注射与500mg静脉注射在病毒载量降低方面表现出统计学等效性。从第1天到第8天的病毒载量曲线下面积(AUC_D1-8)比值为1.04（90%置信区间0.98-1.09）。同样，250mg肌肉注射与500mg静脉注射也达到等效标准，比值为1.02（90%置信区间0.94-1.11）。所有治疗组的病毒载量均从基线水平随时间逐渐下降，组间差异无统计学意义。

病毒耐药性分析

通过下一代测序技术对病毒刺突蛋白进行监测，发现12%的患者出现了治疗引发的表位氨基酸替换。其中E340K替换最为常见，在222名配对样本患者中检出15例（7%）。值得注意的是，9%的患者出现了与体外敏感性降低相关的替换（P337L、E340A、E340K和E340V）。然而，这些替换与COVID-19住院严重不良事件之间未发现明确关联。

安全性及耐受性

肌肉注射给药总体耐受性良好。500mg肌肉注射组中12%的患者报告了注射部位反应，均为1级轻微反应。250mg肌肉注射组的注射部位反应发生率为5%。治疗相关不良事件发生率较低，且无治疗相关的严重不良事件报告。各组间严重不良事件发生率相似，其中Part C研究中250mg肌肉注射组报告了一例COVID-19肺炎导致的死亡病例。

药代动力学特征

500mg肌肉注射给药的药物暴露量约为静脉注射的一半（AUC_D1-29分别为671.3和1407.6天·μg/mL）。肌肉注射后药物达峰时间较晚，500mg剂量组中位T_max(达峰时间)为6.9天，C_max(峰浓度)为28.2μg/mL；250mg剂量组分别为14天和11.4μg/mL。

变异株分布

研究期间，病毒变异株分布呈现明显的时间特征。Part B主要流行Alpha变异株（58%），而Part C则以Delta变异株为主（80%）。所有COVID-19住院患者均感染了值得关注的变异株，但未发现特定变异株与治疗失败存在明确关联。

COMET-PEAK研究证实了Sotrovimab肌肉注射给药的可行性。两种剂量肌肉注射在病毒载量降低方面均与静脉注射等效，且安全性良好。然而，研究也揭示了一个重要问题：病毒载量的变化可能不是预测临床结局的可靠生物标志物。尽管250mg肌肉注射组在COMET-TAIL研究中表现出较高的住院率，但在COMET-PEAK中其病毒抑制效果与500mg剂量组相当。这一发现对COVID-19治疗开发的临床终点选择具有重要启示，提示需要寻找更可靠的替代终点来加速未来抗疫药物的研发。

该研究的另一重要价值在于证明了肌肉注射单克隆抗体的可行性，这为在资源有限环境下推广COVID-19治疗提供了新思路。相比静脉输注，肌肉注射可由更广泛的医疗人员实施，大大提高了治疗的可及性。同时，研究建立的病毒耐药监测方法为后续抗病毒药物的研发提供了重要技术参考。

尽管由于病毒变异导致Sotrovimab的紧急使用授权已被撤销，但COMET-PEAK研究建立的方法学框架和科学发现对未来新发传染病的应对仍具有重要借鉴意义。特别是在验证替代给药途径方面，该研究为未来单克隆抗体药物的剂型开发提供了宝贵经验。研究人员强调，需要进一步探索能够可靠预测COVID-19疾病进展的生物标志物，以便在未来的公共卫生危机中更快速地推进治疗策略。