综述：神经鞘瘤病基因的分子发病机制及基因检测策略

《Familial Cancer》：Molecular pathogenesis of the schwannomatosis genes and genetic testing strategies

本综述系统梳理了神经鞘瘤病（Schwannomatosis）三大致病基因NF2、SMARCB1和LZTR1的分子发病机制、临床特征差异及基因检测策略。文章强调，尽管这些基因均位于22号染色体且临床表型重叠，但其致病机制（如NF2的双击失活与非NF2相关的三事件/四击中机制）、肿瘤谱和预后显著不同。高比例的嵌合现象（Mosaicism）增加了诊断复杂性，而精准的基因诊断对于区分疾病类型、评估遗传风险及优化临床管理（如避免放疗）至关重要。作者详细讨论了各类变异（如截断、错义、剪切、拷贝数变异及深部内含子变异）的检测技术及其挑战，并指出未来长读长测序等技术可能揭示更多未知致病基因和变异类型。

　　

引言

神经鞘瘤病是一组临床表型重叠但遗传学上截然不同的常染色体显性肿瘤易感综合征。其主要致病基因包括NF2、SMARCB1和LZTR1，它们均位于22号染色体约9兆碱基的区域内。所有类型的神经鞘瘤病均易导致多发性神经鞘瘤，但在肿瘤位置、长期预后及伴随肿瘤（如脑膜瘤、室管膜瘤）方面存在差异。NF2相关神经鞘瘤病（NF2-SWN）是最常见的形式，其特征是易发生双侧前庭神经鞘瘤、脑膜瘤和室管膜瘤，几乎全部非嵌合患者会发展出双侧前庭神经鞘瘤，导致听力丧失的高风险。非NF2相关神经鞘瘤病通常表现为多发性非皮内周围神经鞘瘤和脊柱神经鞘瘤，并常伴有难以用药物控制的严重疼痛。疼痛可能与肿瘤分泌的炎症细胞因子谱有关，且SMARCB1和LZTR1相关肿瘤的分泌组存在差异。准确的基因诊断对于区分这些疾病、提供准确的遗传风险评估以及优化临床管理和监测至关重要。

NF2相关神经鞘瘤病（NF2-SWN）的遗传学特征

NF2基因编码Merlin蛋白，该蛋白作为肌动蛋白细胞骨架与细胞膜成分之间的连接蛋白。Merlin含有三个FERM结构域，一个α-螺旋结构域和一个C-末端尾结构域，其构象变化（“闭合”与“开放”状态）调节其功能。作为肿瘤抑制基因，NF2需要双等位基因失活才能启动肿瘤发生。种系致病变异类型多样，包括截断变异（无义、移码、部分剪切变异）和非截断变异（错义、部分剪切变异），遍布整个编码区（除最后两个外显子）。约20%的致病变异为大的基因内缺失/重复或全基因缺失。值得注意的是，全基因缺失通常导致较温和的表型，这与NF1的情况相反，可能源于缺失区域缺乏其他肿瘤抑制基因以及体细胞第二打击机制的不同。NF2-SWN一个显著的遗传特征是嵌合现象发生频率极高，尤其是在新发患者中，这可能与早期胚胎发生过程中NF2基因特定CpG二核苷酸序列的甲基化有关。根据变异类型和位置开发的遗传严重程度评分系统可用于预测临床严重性，但该评分系统对轻度或嵌合类别患者的准确性较低。

SMARCB1相关神经鞘瘤病（SMARCB1-SWN）的遗传学特征

SMARCB1基因编码人SWI/SNF染色质重塑复合物的一个核心亚基。其蛋白包含N-末端翼状螺旋结构域、两个重复结构域和一个与核小体酸性斑块相互作用的C-末端结构域。SMARCB1的种系致病变异可导致至少三种不同疾病：横纹样肿瘤易感综合征1型（RTPS1）、神经鞘瘤病（SMARCB1-SWN）和Coffin-Siris综合征。与导致儿童期高恶性肿瘤的RTPS1（通常为导致蛋白表达完全丧失的功能丧失性变异）不同，SMARCB1-SWN相关变异多为低效等位基因（hypomorphic variants），预计会导致蛋白表达减少和/或功能异常，这得到了神经鞘瘤中SMARCB1蛋白免疫组化染色呈镶嵌模式的支持。SMARCB1-SWN的肿瘤发生遵循“三事件/四击中”假说：种系变异为第一打击；随后发生体细胞第二事件（杂合性缺失），同时丢失SMARCB1野生型等位基因和一个NF2基因拷贝（第二、三打击）；最后，剩余NF2基因拷贝发生体细胞突变（第四打击）。大多数种系SMARCB1-SWN变异位于基因的5‘和3’端。位于3‘非翻译区的常见复发变异c.*82C>T被认为会导致转录本不稳定。SMARCB1-SWN相关的剪切变异通常产生保持阅读框的异常转录本。

LZTR1相关神经鞘瘤病（LZTR1-SWN）的遗传学特征

LZTR1蛋白包含六个N-末端KELCH结构域（折叠成β-螺旋桨结构）和两个C-末端BTB/POZ结构域，可能通过cullin 3泛素连接酶复合物参与RAS泛素化和MAPK通路调控。LZTR1种系致病变异可 predispose 至神经鞘瘤病和Noonan综合征。与NF2-SWN和SMARCB1-SWN不同，LZTR1-SWN相关的大的缺失（包括全基因缺失）极为罕见。变异类型包括无义、移码、剪切改变和错义变异。LZTR1变异解读面临挑战，因为其存在不完全外显（仅约50%携带致病变异的家族成员会发病），并且人群中功能丧失性变异的频率远高于神经鞘瘤病的发病率，这意味着绝大多数携带杂合功能丧失性LZTR1变异的个体并不发病。因此，对于无神经鞘瘤或家族史的个体中发现的LZTR1功能丧失性变异，目前不建议用于诊断。许多与神经鞘瘤病相关的错义变异目前被归类为意义不明确的变异（VUS）。

神经鞘瘤病的基因检测技术

鉴于表型重叠，基因检测对于准确诊断和临床管理至关重要。针对NF2-SWN，在家族性病例中，全面基因分析的检出率可达95%，但标准临床检测通常约为87%。对于新发NF2-SWN，非嵌合致病变异检出率约为37%，而嵌合变异可在另外22%的病例中检出。非NF2-SWN的致病变异检出率较低，家族性病例约为70-86%，新发病例约为30-40%。目前的靶向测序panel通常包括NF2、SMARCB1和LZTR1的编码区及两侧内含子序列，可可靠检测单核苷酸变异和小插入缺失。嵌合变异的检测依赖于测序深度，高深度测序可检测血液中低至1%变异等位频率（VAF）的变异。拷贝数变异（CNV）可通过生物信息学工具（如DECoN）在测序数据中检测，并通过MLPA或数字PCR等技术确认。深部内含子剪切变异约占致病变异的1-5%，标准靶向测序panel通常无法覆盖这些区域，需要RNA测序等功能研究来确认其影响。根据ACMG变异解读框架，只有致病性或可能致病性的变异应报告给患者。目前仍有部分病例经过所有已知基因检测后未发现致病变异，被归类为未分类的神经鞘瘤病（SWN-NEC），其中部分可能由嵌合现象所致，也可能存在尚未发现的致病基因。