靶向转铁蛋白受体抗体载体突破血脑屏障：阿尔茨海默病免疫治疗新策略显著降低ARIA风险

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：?Brain-Shuttle“ für Anti-Amyloid-Antik?rper

本期推荐：为克服第一代Aβ免疫疗法存在的脑部药物递送效率低和淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）发生率高（约25%）的问题，研究者开发了利用转铁蛋白受体（TfR）穿越血脑屏障（BBB）的"Brain-Shuttle"抗体运输载体。该研究通过不对称免疫球蛋白Fc突变技术，在阿尔茨海默病小鼠模型中证实该载体可显著提高脑内抗体浓度，同时几乎完全消除ARIA样病变，为下一代抗Aβ抗体治疗提供了新方向。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）已成为威胁老年人健康的重大公共卫生问题。该疾病的主要病理特征包括大脑中淀粉样蛋白β（Aβ）沉积形成的斑块以及tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。近年来，针对Aβ的免疫疗法取得了突破性进展，第一代抗Aβ抗体药物已获欧盟批准上市。然而，这类疗法面临两大关键挑战：一是仅有极少量静脉注射的抗体能够透过血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）到达靶器官——大脑；二是约四分之一患者会出现淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA），表现为脑水肿或微出血等副作用，严重限制了其临床应用。

针对这一治疗困境，由Pizza ME、Plowey ED、Khoury N等研究人员组成的团队在《Science》杂志上发表了创新性研究。他们设计了一种巧妙的"分子运输车"——转铁蛋白受体（transferrin receptor, TfR）靶向的抗体运输载体，该载体能够利用大脑毛细血管上富集的TfR作为"特洛伊木马"，帮助抗Aβ抗体更高效地穿越血脑屏障。特别值得注意的是，TfR主要分布于毛细血管而非动脉血管，这一分布特性为减少ARIA风险提供了理论依据。

正如不来梅的神经病学专家Thomas Duning教授在评论中指出的："这项研究的不同之处在于它聚焦于抗Aβ抗体疗法的主要问题。转铁蛋白受体在脑内主要位于毛细血管，几乎不分布于动脉。通过巧妙利用这一特性，可以规避血管炎症反应。"他进一步以甘特珠单抗（Gantenerumab）的失败案例为例，说明传统抗体脑部递送效率低下的问题，而结合"Brain-Shuttle"技术的改良版本在临床试验中显示出更好的前景。

研究方法主要包括两大关键技术路径：首先，研究团队通过不对称免疫球蛋白Fc区突变技术，构建了能够特异性识别转铁蛋白受体的抗体运输载体；其次，在具有显著血管淀粉样蛋白沉积的AD小鼠模型中，系统评估了该载体在BBB穿透效率和ARIA风险控制方面的表现，采用了多种基础科学研究方法进行验证。

研究结果

1. 脑内抗体递送效率显著提升

通过运输载体介导的中枢神经系统（CNS）给药方式，抗Aβ抗体在脑组织中的暴露水平、生物分布以及在整个脑实质内与Aβ斑块的结合能力均得到显著改善。与传统静脉给药相比，这一策略大幅提高了药物在靶器官的浓度。

2. ARIA样病变几乎完全消除

最令人鼓舞的发现是，这种差异化的CNS侵入途径导致了ARIA样病变和血管炎症的近乎完全消除。研究表明，通过TfR途径递送抗体能够避免在血管壁引发不必要的炎症反应，同时保留在脑实质内必要的抗Aβ活性。

研究结论与意义

该研究证实，通过巧妙利用转铁蛋白受体靶向策略改造的抗Aβ抗体，不仅显著提高了跨越血脑屏障的效率，而且与ARIA样病理变化的发生率降低密切相关。这一突破性进展为下一代阿尔茨海默病免疫治疗指明了方向：通过精准靶向递送系统，可以在有效清除Aβ蛋白的同时，大幅降低治疗相关副作用。

Thomas Duning教授预测："我相信这项研究展示了Aβ蛋白免疫治疗的未来。通过精准靶向靶器官，Aβ蛋白将被有效清除。如果相应改造抗Aβ抗体并巧妙利用转铁蛋白受体，ARIA可能会消失，同时靶蛋白也能更好地被清除。"此外，从医疗资源角度考虑，该技术的皮下给药方式和更好的安全性特征，可能减少临床监测需求，提高治疗便利性。

这项发表于《InFo Neurologie + Psychiatrie》2025年第27卷第11期的研究，不仅为解决当前AD免疫治疗的瓶颈问题提供了创新解决方案，也为其他神经系统疾病的靶向治疗策略开发提供了重要参考。随着进一步临床验证，这一技术有望重塑阿尔茨海默病的治疗格局，为数百万患者带来新希望。