生物标志物、量表、终点指标，以及解读的空间

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Biomarker, Skalen, Endpunkte – und der Raum für Interpretation

生物标志物作为疾病诊断和治疗的指标在阿尔茨海默病研究中至关重要，CDR-SB评分和iADRS评分被用于临床试验评估。新型抗体检疗法虽在部分研究中显示效果，但需解决生物标志物标准化、疗效评估不一致及国际可比性不足等问题。

　　

生物标志物是可测量的、具有生物学过程特征性的指标，它们具有诊断或预测价值，因此被用作疾病及其进展的指示器。在患者治疗、临床研究以及新疗法的开发中，生物标志物至关重要。然而，至今仍有许多未解之谜，例如哪些生物过程参数最为合适，以及如何最有效地利用它们。而且，并非所有生物标志物都同样适用于诊断、治疗和研究。

关于新型阿尔茨海默病疗法的研究结果：看似相同，实则不同

在评估阿尔茨海默病严重程度时，临床痴呆评定（CDR）量表是一个重要的工具，该量表将疾病严重程度分为“无”、“不确定”、“轻度”、“中度”或“重度”。评估内容包括三个认知领域（记忆、定向能力、判断力）和三个功能领域（社区事务、家务活动及个人护理），这些信息通过半结构化访谈从患者及其家属（或其他可靠信息来源）处获取。

在针对阿杜卡努单抗（Aducanumab）和莱卡内单抗（Lecanemab）这两种新型疾病修饰抗体的大型注册研究中，主要终点指标是CDR量表各项得分的总和（Sum of Boxes, SB）。阿杜卡努单抗在EMERGE研究中相对于安慰剂组仅显示出0.39分的相对改善，这不足以获得欧洲药品管理局（EMA）的批准（部分原因在于其他研究组或ENGAGE研究中未观察到积极效果）。而莱卡内单抗则只需改善0.45分即可获得批准。在EMERGE研究中，阿杜卡努单抗组18个月观察期内的CDR-SB评分比安慰剂组高出1.74分，而高剂量组高出1.35分；莱卡内单抗组则分别为1.66分和1.21分。

在多纳纳单抗（Donanemab）的注册研究中，采用了综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS），该量表结合了多项测试和日常生活活动能力（ADL）评分作为主要终点。不过，多纳纳单抗组的CDR-SB得分数据也与上述研究结果相似。

抗体疗法可能标志着阿尔茨海默病治疗的新时代

专家们正在热烈讨论如何解读这些研究结果。即使效果微小，从长远来看也可能对患者生活产生实际影响。同样明显的是，在相同的观察期内，痴呆症严重程度增加了两倍以上。目前获批的这些针对阿尔茨海默病的疾病修饰抗体仅代表了治疗新时代的开始，类似于1995年干扰素β-1b（Interferon beta-1b）获批用于多发性硬化症（MS）的情况。当时也只有部分患者符合治疗条件，新疗法的经济效益备受争议，且没有任何一种药物能治愈MS。干扰素β-1b的获批首次证明了传统药物无法实现的、对典型自身免疫反应的精准抑制效果。

我们衷心希望阿尔茨海默病研究工作者（包括业界）、患者及其家属能迎来类似的多发性硬化症那样的成功故事。

需要国际统一的认知相关生物标志物和评估量表

关于认知领域的合适生物标志物，仍存在疑问：哪些能够准确反映认知和日常行为的量表适合用于治疗研究？是否有比CDR-SB或复合评分更合适的生物标志物？能否在全球范围内达成共识，制定简单且易于获取的标准，以便在日常实践中可靠且敏感地评估认知和日常行为？这些标准不仅应适用于不同的治疗研究，还应适用于不同的社会和医疗体系？

随着神经退行性疾病领域疾病修饰疗法（及其方法）的日益精准，寻找合适的生物标志物和主要终点变得愈发重要。因为这些因素不仅决定了单一药物的敏感性和特异性，还影响着研究方向和资金分配，进而影响整个研究领域及未来治疗技术的发展。

格莱昂·R·芬克教授（Prof. Dr. med. Gereon R. Fink）

科隆大学医院神经科主任

地址：Kerpener Stra?e 62, 50937 K?ln

电子邮件：[e-mail]