颅内压毒性：从固定阈值到剂量效应的范式转变

《Intensive Care Medicine》：Intracranial pressure toxicity: a matter of dose, not thresholds

本文推荐颅内压(ICP)剂量这一创新概念，旨在解决传统阈值策略无法个体化评估颅内高压累积损伤的问题。研究通过回顾性分析证实ICP剂量（压力-时间剂量, PTD）能更准确预测创伤性脑损伤(TBI)和动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)患者预后，为神经重症监护的精准治疗提供新思路。

　　

在神经重症监护领域，颅内压(Intracranial Pressure, ICP)管理一直是创伤性脑损伤(Traumatic Brain Injury, TBI)和动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage, aSAH)患者治疗的核心。数十年来，临床决策严重依赖一个看似简单的数字——通常是20或22毫米汞柱(mmHg)。这个被广泛采纳的阈值，源于早期观察性研究，即当ICP超过此数值时，患者预后往往较差。然而，这种“一刀切”的阈值策略存在明显局限：它无法区分一次短暂的高ICP峰值和一段持续的中度ICP升高，而这两者对大脑的累积损伤效应可能截然不同。这就好比衡量一个人暴露在阳光下的风险，只看瞬间的紫外线强度，而忽略了总的暴露时间——显然，后者更能反映真实的晒伤风险。这种简化处理方式难以实现真正的个体化医疗，也无法精确反映颅内高压的真实负担。

为了解决这一问题，研究人员开始将目光投向一个更为综合的指标——ICP剂量(ICP dose)，也称为压力-时间剂量(Pressure-Time Dose, PTD)。这一概念不再孤立地看待某个时间点的ICP数值，而是将ICP的强度（超过阈值多少）和持续时间结合起来考量。其核心是计算ICP随时间变化曲线下，超过某一预设阈值（如20 mmHg）的面积(Area Under the Curve, AUC)，单位是毫米汞柱·小时(mmHg·h)。

如图所示，ICP剂量直观地展示了颅内高压的累积负担。图中三个面板分别展示了无剂量、中等剂量和高剂量的情况。数学上，ICP剂量可以表示为对超过阈值部分的ICP进行积分或离散求和。这一指标能够有效区分瞬时高峰值和持续的中度升高，从而更准确地反映潜在的生理和临床后果。这一理念的重要性已得到权威机构的认可。美国外科医师学会创伤质量改善计划(American College of Surgeons Trauma Quality Improvement Program, ACS TQIP)在其《2024年最佳实践指南》中明确指出：“反映颅内高压暴露幅度和时间的ICP剂量，可能比固定的ICP治疗阈值更重要。”更重要的是，研究表明，更高的ICP剂量与整个格拉斯哥预后评分(Glasgow Outcome Scale)谱系的更差结局相关，而不仅仅是死亡率。

为了验证ICP剂量的临床价值，研究人员开展了一系列研究，主要依赖于对已有临床数据的回顾性分析。关键技术方法包括：利用从TBI和aSAH患者队列中连续监测获得的高分辨率ICP数据，计算不同阈值（如15, 20, 22 mmHg）上的压力-时间剂量；开发可视化方法（如Guiza等的方法）来展示不同压力-持续时间组合的剂量-结局关系；应用统计模型评估ICP剂量与传统阈值指标（如超过阈值的时间百分比）对预后的预测效能；以及近期探索使用机器学习模型对有害ICP剂量进行早期预测。

支持TBI的证据

早在上世纪90年代，Marmarou等人就曾强调，关键并非ICP的绝对水平，而是其升高的持续时间和幅度。三十多年后，多项研究证实了这一前瞻性观点。Vik等人的研究表明，ICP累积暴露高于20 mmHg与严重TBI患者六个月死亡率增加相关，并且高于此阈值的时间与不良结局和放射学严重程度相关。Guiza及其同事进一步开发了一种方法论，将ICP剂量可视化为在整个观察值范围内压力和持续时间的组合。他们证明，即使是低至15 mmHg的ICP值，如果持续时间足够长，也可能是有害的；而较高的水平（如20-30 mmHg）若持续时间短暂，则可能被耐受，这取决于患者年龄和自动调节状态。Donnelly、Akerlund和Kempen在独立队列中进一步证实和扩展了这些发现。这些研究共同强调，评估ICP升高导致的继发性脑损伤必须结合脑血管储备和患者特异性生理状态。

支持aSAH的证据

在TBI之外，动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)中也观察到了类似的结果。Magni将ICP剂量模型应用于aSAH患者，显示即使平均ICP保持在可接受范围内，中度ICP暴露也与6个月不良结局显著相关。Carra及其同事后来使用Guiza的方法可视化了aSAH患者的剂量-结局关系。有趣的是，aSAH患者的ICP负荷图与自动调节功能受损的TBI患者相似。他们的分析表明，累积剂量比固定阈值以上的时间更能有效地预测结局，这强化了ICP剂量能捕捉临床相关风险的概念。

除了mmHg·h，另一种表达ICP负荷的方式是使用高于给定阈值的时间百分比。这种方法对总记录时间的变化具有稳健性，但无法反映ICP偏移的强度。在实践中，时间百分比和mmHg·h可被视为描述颅内高压的互补指标。

向其他监测指标的扩展

剂量原则也可以应用于其他信号，包括脑灌注压(Cerebral Perfusion Pressure, CPP)、脑血管自动调节指数、脑组织氧合(Brain Tissue Oxygenation)和乳酸/丙酮酸比率(Lactate-Pyruvate Ratio)。这种更广阔的视角强调，大脑对生理性损伤的耐受性是剂量依赖性的、多因素且患者特异性的。

局限性与未解决的问题

尽管证据令人鼓舞，但仍存在若干局限性。目前，ICP剂量主要应用于研究环境，尽管一些新近设备已整合实时剂量计算。将其整合到多模态平台和预测分析中的工作正在进行中，表明在不久的将来常规床旁应用是可行的。然而，主要挑战依然存在，包括缺乏关于剂量计算的阈值和时间窗口的共识，以及不同厂商的具体实现方式阻碍了标准化。定义的统一、技术整合和前瞻性验证试验对于临床转化至关重要。

目前，20 mmHg阈值仍然是多个研究中最广泛使用的阈值，并被纳入如ACS TQIP 2024等最佳实践指南。然而，高于此阈值的ICP剂量也可能反映了难治性颅内高压病例，这些病例本身预后较差，这与度量方式无关。在解释剂量-结局关联时应认识到这种偏倚。此外，ICP剂量估计受到监测置入时机和观察持续时间的影响。延迟置管可能错过临床相关的早期颅内高压，而非常短的记录可能低估真实的累积负荷。未来的工作应致力于确定最佳和标准化的时间窗口，以确保研究间的可比性和床旁应用的可行性。

更关键的是，ICP剂量本质上是回顾性计算的，且大多数数据来自观察性研究。患者群体（TBI与aSAH）的差异使解释进一步复杂化。研究使用了不同的基线阈值（15, 20, 22或25 mmHg）和可变时间窗口，厂商或软件特定的实现产生了不可互换的度量。这些挑战凸显了统一计算标准的迫切需求。

另一个关键限制是缺乏前瞻性随机对照试验。因此，其在临床实践中的作用仍是探索性的。最重要的启示之一与治疗升级的时机有关。例如，RESCUE-ICP试验仅在最大药物治疗后仍持续ICP升高时才考虑去骨瓣减压术，这隐含地承认了剂量的作用，即使未明确标注。目前有两项正在进行的前瞻性试验（NCT04459806和SRCTN45963643）旨在前瞻性验证和研究ICP剂量指导治疗的临床实施。

未来方向

未来的研究应侧重于预测性、实时应用。最近，Carra开发了一种机器学习模型，能够提前30分钟预测有害的ICP剂量累积，并具有较强的外部验证性能。这种方法为能够预测风险并指导及时干预的决策支持系统铺平了道路。在可用的方法中，Carra等人开发的动态阈值方法论显得特别有前景，因为它允许预测有害的ICP剂量，并且易于整合到先进的神经重症监护环境中。

同样重要的是将ICP剂量整合到多模态监测平台中，使临床医生能够在自动调节、氧合和代谢的背景下解读剂量。最终，根据年龄、自动调节能力和原发病病理对ICP剂量阈值进行个性化，可能进一步优化其治疗价值。

结论

ICP剂量代表了神经重症监护领域的一个重要演变。通过捕捉颅内高压的严重程度和持续时间，它为静态阈值提供了一个生理学上有意义且预后稳健的补充，提供了额外的预后粒度。绝对的ICP阈值将继续作为重要的治疗触发点，特别是在资源有限的 settings 和需要快速床旁决策的急性期。尽管在标准化、验证和实施方面仍存在挑战，但人工智能和多模态监测的进展有望将其转化为临床实践。

ICP监测的未来不只是一个数字，也是一种剂量；两者对于不同的目的都仍然至关重要。