机械通气患者早期活动个体化疗效预测：TEAM试验的机器学习模型与治疗效应异质性分析

《Intensive Care Medicine》：Individualised treatment effects of enhanced early mobilisation in mechanically ventilated patients: a secondary analysis of the TEAM trial

本研究针对ICU机械通气患者早期活动(EM)疗效存在个体差异的临床难题，通过机器学习算法分析TEAM试验数据，构建了个体化治疗效应(ITE)预测模型。结果显示，增强型EM可使患者180天死亡率绝对风险降低34.0%至增加39.3%，识别出糖尿病、血管活性药物使用和RASS评分等关键预测因素。该研究为ICU个性化康复策略提供了重要循证依据，推动了精准医疗在危重症领域的应用。

　　

在重症监护室(ICU)中，机械通气患者常常面临ICU获得性肌无力等严重并发症，这些并发症会显著影响患者的长期功能恢复和生活质量。早期活动(EM)作为一种重要的康复干预手段，被广泛用于改善危重症患者的预后。然而，传统的临床研究通常只报告平均治疗效应(ATE)，无法揭示不同患者对早期活动干预的个体化反应差异。这种治疗效应的异质性(HTE)使得临床医生难以判断哪些患者真正能从增强型早期活动中获益，哪些患者可能反而会受到伤害。

为了解决这一难题，研究团队对"ICU机械通气期间早期主动活动"(TEAM)试验进行了二次分析。该试验是一项国际多中心随机对照研究，比较了增强型早期活动与常规护理对机械通气患者的影响。增强型早期活动组患者每天接受物理治疗，平均每天21分钟，每周7天；而常规护理组则按照各医疗中心的标准方案进行活动，平均每天9分钟，每周5天。

研究团队采用了因果推断方法，运用机器学习技术来预测个体化治疗效应(ITE)。他们从TEAM试验的原始出版物中提取了所有基线变量作为预测变量，包括人口统计学特征、衰弱和功能评分、合并症情况、ICU入院特征以及生命体征和实验室结果等。经过严格的数据预处理，去除缺失率超过35%或高度相关(皮尔逊相关系数>|0.7|)的变量后，最终确定了用于模型构建的预测变量集。

在技术方法上，研究人员将数据集按研究中心随机分为训练集和测试集，采用五折交叉验证比较了六种候选机器学习算法。性能最佳的X-BART(X-learner with Bayesian additive regression tree)算法被选为最终模型，该算法通过分别构建治疗组和对照组的结局模型，然后加权整合形成最终预测。模型验证采用了Qini系数和C-for-benefit统计量等指标，确保预测性能的可靠性。

模型性能验证

在测试队列中，预测的个体化治疗效应范围显示，增强型早期活动可使180天死亡率的绝对风险降低34.0个百分点至增加39.3个百分点。模型预测与治疗分配之间的交互项达到了统计学显著性(p=0.006)，表明存在显著的治疗效应异质性。Qini系数为2.50，C-for-benefit为0.60(95% CI 0.53-0.69)，进一步证实了模型的良好判别能力。

患者特征与预测效应分层

根据预测的个体化治疗效应，患者被分为三个等分组。预测可从增强型早期活动中获益的患者(下三分位)的ATE为-8.35%(95% CI -21.48, 4.77)；预测效果相似的患者(中间三分位)ATE为-2.59%(95% CI -18.20, 13.03)；而预测可能受到伤害的患者(上三分位)ATE为14.63%(95% CI -1.53, 30.79)。

Lower third(predicted benefit from enhanced EM) N=114Middle third(predicted similar outcome w/ and w/o enhanced EM) N=114Upper third(predicted harm from enhanced EM) N=114

Vasopressor infusion54(47.4%)76(66.7%)102(89.5%)

Diabetes type I and/or type II6(5.3%)26(22.8%)45(39.5%)

RASS-2[-4,-1]-4[-5,-2]-4[-5,-3]

关键预测因素分析

模型识别出的最重要预测变量包括血管活性药物使用情况、Richmond躁动-镇静量表(RASS)评分和糖尿病状态。预测可能从增强型早期活动中获益的患者特征包括：较低的世界卫生组织残疾评估量表(WHODAS)评分(表示残疾程度较轻)、较低的功能合并症指数(合并症较少)以及更高比例的选择性手术入院。相反，预测可能受到伤害的患者特征包括：较低的RASS评分(镇静程度更深)、更高比例的血管活性药物使用和糖尿病诊断。

敏感性分析验证

研究人员进行了三项敏感性分析以验证结果的稳健性。首先，交换训练集和测试集后重新运行分析，得到的Qini系数为2.14，与主要分析结果相似。其次，使用增强逆概率加权(AIPW)和自助法计算Qini系数的置信区间，原始分析的AIPW Qini系数为2.67(95% CI 0.37-5.00)，交换数据后的系数为2.40(95% CI 0.21-4.59)，置信区间均不包含0，表明模型的判别能力显著优于偶然水平。第三，使用全部数据进行十折交叉验证，得到的Qini系数中位数为3.71，且与主要分析测试集预测值的高度相关性(Pearson's r=0.82)进一步支持了模型的稳定性。

这项研究首次使用机器学习方法揭示了机械通气患者对早期活动干预的个体化反应差异。研究结果表明，增强型早期活动并非对所有患者都适用，其效果受到基线特征如血管活性药物使用、糖尿病状态和镇静深度等因素的显著影响。对于某些患者群体，特别是那些生理状态更不稳定、需要血管活性药物支持或存在严重合并症的患者，过早或过强的活动干预可能带来不利影响。

该研究的创新之处在于突破了传统亚组分析的局限性，通过先进的机器学习算法同时考虑多个患者特征的复杂交互作用，实现了真正意义上的个体化治疗效果预测。这不仅为ICU早期活动提供了更加精细化的决策支持，也为危重症领域的精准医疗实践开辟了新途径。

研究结果强调了个体化康复策略在ICU环境中的重要性，提示临床医生在制定早期活动方案时需要综合考虑患者的基线特征和生理状态。未来研究应该在前瞻性临床试验中验证这些预测模型的临床适用性，并探索将其整合到常规ICU护理流程中的最佳方式，以期最终优化患者预后并减少不必要的风险。

这项发表在《Intensive Care Medicine》的研究为理解危重症患者康复干预的个体化差异提供了重要见解，推动了ICU康复实践向更加精准和个性化的方向发展。随着机器学习技术在医疗领域的不断深入应用，类似的个体化治疗效应预测模型有望在更多临床场景中发挥重要作用，最终实现真正意义上的精准医疗。