综述：跨生命周期的脑肿瘤诊断和预测性分子生物标志物：年龄分层共识声明

《Journal of Neuro-Oncology》：Diagnostic and predictive molecular biomarkers in brain tumors across the lifespan: an age-stratified consensus statement

本综述由多学科专家小组基于系统性文献回顾制定，重点阐述了不同年龄段（儿童、青少年和青年、成人、老年）脑肿瘤的关键预测性生物标志物。文章强调了年龄是脑肿瘤分子景观的关键决定因素，指出精准医疗策略需根据年龄和肿瘤类型进行适配。目前，靶向治疗（如针对BRAF p.V600E、NTRK融合、IDH1/2突变等）的临床获益已得到证实，但广泛应用仍面临可操作靶点低发生率、检测方法差异、意义未明变异解读等挑战。共识呼吁建立年龄适配的检测策略、多学科分子肿瘤委员会并增加临床试验可及性。

　　

引言

脑肿瘤的管理已进入分子诊断和精准医疗的变革时代。2021年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统（CNS）肿瘤分类和欧洲神经肿瘤协会（EANO）的最新指南均强调，将分子生物标志物整合到常规临床实践对于诊断、预后和治疗决策至关重要。这一范式转变使得分子和临床数据的系统整合成为可能，从而能够识别和验证具有诊断、预后和预测意义的新型生物标志物。

分子诊断的临床影响日益显著。使用诸如IDH突变、MGMT启动子甲基化和BRAF改变等生物标志物已经改善了风险分层，指导了治疗选择，并在特定背景下（尤其是在儿童和年轻成人群体中）有助于提高生存率和降低治疗相关毒性。例如，在儿童胶质瘤中鉴定出可操作的基因融合，使得能够使用靶向治疗，与传统方案相比，这些治疗能提供持久反应且副作用更少。

尽管取得了这些进展，脑肿瘤中可操作分子改变的发生率仍然很低——在大多数成人和老年队列中低于5%——这限制了靶向治疗的广泛临床应用，并凸显了对稳健的转化研究和临床试验的持续需求。相比之下，某些儿童脑肿瘤具有较高的可操作基因融合和MAPK通路改变的发生率，进一步强调了CNS肿瘤在整个生命周期中深刻的生物学异质性。

年龄现在被认为是脑肿瘤分子景观的关键生物学决定因素。儿童、青少年和青年（AYA）、成人和老年患者各自表现出独特的分子特征，这对肿瘤分类、风险分层和治疗反应性具有重要影响。例如，儿童胶质瘤富含MAPK通路改变和基因融合，而成人胶质瘤更常见IDH突变、TERT启动子突变和EGFR扩增。AYA人群代表了一个具有重叠分子特征的独特过渡群体，而老年人群则以IDH野生型胶质母细胞瘤为主，并具有独特的可操作改变谱。

预测性生物标志物的临床效用也因年龄组和肿瘤亚型而异。虽然一些生物标志物（如IDH突变）在指导治疗方面已确立作用，但其他生物标志物仍处于研究阶段，或仅在与特定分子和临床背景相关。意义未明变异（VUS）的解读、检测方案的统一以及将分子数据整合到多学科决策中（通常通过分子肿瘤委员会进行）是神经肿瘤学中实施精准医疗持续面临的挑战。

鉴于这些复杂性，迫切需要基于共识的建议，以解决按年龄分层的脑肿瘤预测性分子生物标志物的发生率、临床意义和实际应用问题。本共识声明由一个多学科专家小组制定，全面概述了当前关于跨生命周期的脑肿瘤预测性生物标志物的证据。我们按肿瘤类型和年龄组回顾了最相关的生物标志物，讨论了它们的预后和治疗意义，并为临床实践和未来研究提供了实用建议。我们的目标是支持临床医生、研究人员和政策制定者优化使用分子生物标志物，以推进个性化护理并改善所有年龄段的脑肿瘤患者的预后。

方法

本共识声明由代表关键专业的多学科专家小组制定，包括儿科肿瘤学、神经肿瘤学、神经病学、神经病理学、分子生物学、遗传学和临床研究。小组成员的选择基于其公认的专业知识、发表记录以及积极参与与脑肿瘤管理相关的临床和研究网络。

进行了全面系统的文献回顾，以确定截至2025年3月发表的相关研究。检索的数据库包括PubMed、Embase、Scopus和Web of Science。搜索词结合了“脑肿瘤”、“胶质瘤”、“髓母细胞瘤”、“室管膜瘤”、“脑膜瘤”、“生物标志物”、“分子分析”、“精准医疗”、“靶向治疗”、“儿科”、“AYA”、“成人”、“老年”和“年龄分层”。其他来源包括最新的国际指南（例如，WHO CNS 2021, EANO）、共识声明和主要临床试验。还筛选了关键文章的参考文献列表以寻找其他相关研究。

共识过程

为确保透明和清晰，共识过程将以完全论述的方式描述。该项目采用了结构化的、经过修改的德尔菲方法，涉及十四位在肿瘤学、神经病学和内科学方面具有专业知识的小组成员。每位小组成员被分配到一个亚组，这些亚组负责系统地回顾关于预测性生物标志物的文献，重点关注明确定义的肿瘤类型和年龄组，如儿童、青少年和青年、成人和老年人群。对于每个分配的领域，亚组成员起草了总结特定生物标志物发生率和临床相关性的部分，同时强调了在研究、临床指南和真实世界实践中观察到的实际局限性。所有草案随后在一系列虚拟和面对面会议上进行审查和修改。当出现分歧或不同意见时，通过结构化的小组讨论来解决。如果仅通过对话无法达成共识，则进行匿名投票。小组事先同意，共识在数量上定义为每个关键建议至少获得参与者80%的同意。所有子部分定稿后，整个小组聚在一起确保整个手稿在所有肿瘤类型和年龄类别中保持一致性和清晰度。共识文件草案随后与外部专家共享，他们提供了独立的审查和反馈，这些反馈被纳入最终版本。认识到脑肿瘤在整个生命周期中的生物学和临床异质性，手稿首先按肿瘤类型组织，随后分为四个主要年龄组：儿童（0-14岁）；青少年和青年（15-39岁）；成人（40-69岁）；以及老年（70岁及以上）。在每个年龄组内，文件回顾了临床最相关的肿瘤实体和预测性生物标志物，明确评论了它们的预后和治疗意义。这些建议来源于对已发表证据的综合、与国际公认指南的一致性以及在证据有限或快速演变情况下专家之间的共识。此外，小组考虑了生物标志物检测的实际方面，包括检测方法的可用性和周转时间，以及将结果整合到多学科护理路径（如分子肿瘤委员会）中的重要性。这种全面的、论述性的方法提供了共识方法的清晰记录，并增强了文件的科学可靠性。

按年龄组划分的预测性生物标志物的发生率和临床效用

儿科患者（0-14岁）

儿童脑肿瘤的分子景观独特，与成人相比，可操作遗传改变的发生率更高。在儿童低级别胶质瘤（pLGG）中，MAPK/ERK通路改变——最显著的是BRAF V600E突变（在高达20-25%的pLGG中发现）和KIAA1549-BRAF融合（在30-40%中发现）——是最常见的可操作事件。这些改变预测了对BRAF抑制剂（如达拉非尼和维莫非尼）和MEK抑制剂（如曲美替尼）的反应，这些药物已在美国和欧洲获批用于BRAF V600E突变型pLGG。

RAF抑制剂是一类靶向治疗药物，专门抑制MAPK通路中RAF激酶的活性，从而破坏由BRAF突变和融合驱动的肿瘤生长信号。最近，美国FDA还加速批准了tovorafenib（Ojemda），这是第一种用于患有BRAF融合/重排或BRAF V600突变的复发性或难治性pLGG儿童的系统性疗法。

IDH突变在儿童胶质瘤中罕见（<5%），但一旦存在，则定义了一个具有独特生物学和预后的有利亚组。在婴儿和先天性高级别胶质瘤中，涉及NTRK、ALK、ROS1和FGFR的基因融合更为普遍（在该亚组中总计高达10-15%），并赋予了对激酶抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼和克唑替尼）的敏感性。

尽管NTRK融合在成人胶质瘤患者中罕见（约2%的病例发生，在GBM中频率范围为1.1%至2.6%），但由于特定抑制剂在不同类型实体瘤中显示出的增强活性，这些改变近年来受到了显著关注。拉罗替尼是一种高度选择性的TRK A、B和C抑制剂，是欧洲药品管理局（EMA）批准的第一个肿瘤不可知论疗法。一项汇总分析描述了两项临床试验的结果，这些试验入组了携带NTRK基因融合并接受拉罗替尼治疗的成人和儿童原发性CNS肿瘤患者。在33名入组患者中，26名年龄小于18岁。最近一项对TRK融合驱动的CNS肿瘤患者的国际回顾性队列分析证实，观察到的TRK抑制获益主要见于儿科患者，他们的中位总生存期为185.5个月，而成人为24.8个月。迄今为止，多项正在进行的临床试验和真实世界登记研究正在评估这些药物在携带罕见融合的儿童中的效果（例如，NCT02637687, NCT02576431）。儿童弥漫性中线胶质瘤的特征是K27M突变，存在于70-80%的病例中，这既是诊断标志，也是不良预后指标。虽然不能直接靶向，但该突变是诸如ONC201（dordaviprone）等药物正在进行的试验的焦点（NCT03295396）。值得注意的是，ONC201于2025年8月6日获得FDA加速批准，作为首个也是唯一一个用于复发性H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（包括DIPG）的儿科和成人患者的疗法。该批准基于在至少一岁患有进展性疾病的患者中的疗效数据，为这种先前没有获批治疗的高度侵袭性脑肿瘤类型提供了一种新的、急需的治疗选择。另一种因其在肿瘤学中的有效性而被广泛使用的方法是免疫治疗，特别是PD-1/PD-L1阻断。零星数据显示抗PD-1抑制剂在罕见的双等位基因错配修复缺陷（bMMRD）背景下有效，这是一种导致儿童GBM具有非常高突变负荷的遗传易感性。CDKN2A/B纯合性缺失，在5-10%的儿童胶质瘤中发现，与高级别转化和不良预后相关。髓母细胞瘤中的分子亚组划分（WNT, SHH, Group 3, Group 4）至关重要。WNT亚组（占病例的10-15%）与极好的预后相关，是治疗降级的候选。SHH亚组（25-30%）可能受益于SHH抑制剂，尤其是在PTCH1/SMO突变肿瘤中，而Group 3和Group 4（合计50-60%）缺乏获批的靶点，但可能携带MYC/MYCN扩增或PI3K/mTOR通路激活，指导试验入组。儿童室管膜瘤越来越多地按分子特征分类。ZFTA-RELA融合存在于60-70%的幕上室管膜瘤中，而YAP1-MAMLD1融合较少见但定义了良好的预后。后颅窝室管膜瘤分为PFA和PFB；PFA肿瘤（占儿科病例的60-70%）的特征是EZHIP高甲基化和H3K27me3缺失，与标准疗法耐药和高复发风险相关。松果体母细胞瘤缺乏治疗反应性的预测性生物标志物，但拥有由DICER1/DROSHA、MYC/FOXR2和RB1改变定义的不同预后分子亚组。微RNA生物发生基因（DICER1, DROSHA）的突变与更有利的结局相关，而MYC/FOXR2扩增或RB1缺失与不良预后相关，尤其是在非常年幼的儿童中。遗传和表观遗传分析现在对于松果体母细胞瘤的治疗和预后分层至关重要。

多个国际联盟——例如，针对高风险儿童恶性肿瘤的个体化治疗（INFORM）、儿科神经肿瘤联盟（PNOC）和国际儿科肿瘤学会（SIOP）——正在积极招募具有罕见分子亚型的儿童进行靶向治疗评估。

青少年和青年（AYA）患者（15-39岁）

青少年和青年（AYA）患者（15-39岁）呈现出独特的分子景观，通常与儿童和成人特征重叠。儿科型胶质瘤，包括高级别和低级别，可能出现在这个年龄组。IDH突变在AYA胶质瘤中变得更加频繁（高达20-30%），具有重要的预后和治疗意义，包括有资格接受IDH靶向治疗和临床试验。

BRAF改变在低级别胶质瘤中代表一个重要的方面，其发生率与儿科病例相似（15-20%）。ROAR研究，一项开放标签、单臂、2期篮子试验，证明了达拉非尼和曲美替尼的组合在BRAF V600E突变型高级别和低级别胶质瘤患者中显示出有临床意义的活性和可接受的安全性。重要的是，这些结果 specifically 适用于成人患者，而达拉非尼加曲美替尼在儿科人群中的疗效早已确立。ROAR研究入组了45名年龄大于18岁的高级别胶质瘤（HGG）患者（69%为GBM，11%为间变性多形性黄色星形细胞瘤，11%为间变性星形细胞瘤）和13名低级别胶质瘤（LGG）患者（31%为神经节胶质瘤，15%为弥漫性星形细胞瘤，15%为多形性黄色星形细胞瘤）。在HGG队列中，经过独立的集中放射学审查，14名患者（31%）达到了客观缓解，包括3例完全缓解（CR）和11例部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DOR）为13.6个月。在GBM患者中，总生存期（OS）为13.7个月。在LGG队列中，9名患者（69%）有缓解（1例CR，6例PR，2例轻微缓解），中位DOR为27.5个月。中位无进展生存期（PFS）为14个月，而中位OS未达到。正如先前在儿科患者中证明的那样，tovorafenib在携带BRAF改变的低级别胶质瘤的AYA患者中显示出高度有前景的临床疗效。FIREFLY-1试验入组了6个月至25岁的患者，并且在儿科和AYA人群中一致的阳性结果突显了其作为这些群体中有效治疗选择的潜力。

NTRK重排随着年龄增长变得越来越罕见，并且相应地，靶向治疗的临床获益也可能降低。在上述对携带NTRK基因融合并接受拉罗替尼治疗的原发性CNS肿瘤患者的汇总分析中，只有7名患者是成人（≥18岁），在HGG中6个月疾病控制率（DCR）为57%，在LGG中为100%；但在成人患者中未观察到客观缓解。在AYA人群中最具代表性的CNS肿瘤中，生殖细胞肿瘤（GCT）显示出具有预后和预测意义的独特分子特征。

预后生物标志物包括与不良临床结局相关的12号染色体短臂增益，以及能够准确区分生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤性GCT的DNA甲基化谱。从预测的角度来看，KIT/RAS/MAPK通路（特别是KIT和RAS）的突变和PI3K/AKT/mTOR通路的改变代表了可操作的分子靶点，可以指导靶向治疗选择并支持个体化治疗方法。此外，循环微RNA（特别是miR-371a-3p）和免疫检查点标志物（PD-1和PD-L1）正在成为有前景的工具，用于疾病诊断、治疗监测和治疗分层。

在AYA人群中特别令人感兴趣的是错配修复（MMR）缺陷和高突变表型发生率的增加，估计为2-5%。这些改变比儿童或老年人更常见，并且在与遗传性癌症综合征（如林奇综合征（LS））相关的背景下尤其重要。LS是一种遗传性癌症易感综合征，由MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM）的种系突变引起。虽然传统上与结直肠癌和子宫内膜癌相关，但LS也使个体易患原发性脑肿瘤，特别是胶质瘤。在脑肿瘤患者中识别LS对于实施靶向监测、实现患者和风险家庭成员（他们有50%的机会遗传该突变）的早期检测至关重要。

具有微卫星不稳定性（MSI）的MMR缺陷肿瘤通常表现出高肿瘤突变负荷，并且可能对免疫检查点抑制剂（例如，抗PD-1/PD-L1）反应良好，这使得LS识别在治疗计划中至关重要。诊断始于免疫组织化学（IHC）染色检测MMR蛋白丢失，随后进行种系测试以确认LS并区分遗传性和散发性病例。将LS筛查纳入脑肿瘤的分子评估中，支持个体化治疗方法，并提高了AYA人群的预后准确性和家庭风险评估。在这个年龄组中经常遇到的另一种综合征是Li-Fraumeni综合征，由TP53种系突变引起。LFS与多种恶性肿瘤相关，包括软组织肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌，以及在神经肿瘤学背景下，患原发性脑肿瘤（如星形细胞瘤和胶质母细胞瘤）的风险升高。在脑肿瘤患者中识别LFS对于实施个体化监测方案并实现患者及其风险亲属的早期诊断至关重要。

在髓母细胞瘤中，分子亚组在所有年龄段仍然具有临床相关性，尽管其分布随时间变化。在AYA患者中，WNT和SHH亚组变得不那么常见，而Group 3和Group 4更常被观察到。然而，大约30%的髓母细胞瘤仍然由Sonic Hedgehog（SHH）信号通路的异常激活驱动，使其成为关键的治疗靶点。目前，靶向SHH信号的最先进治疗策略主要分为两类：Smoothened（SMO）拮抗剂和GLI转录因子抑制剂。SMO拮抗剂，如vismodegib和sonidegib，是旨在阻断SMO受体（SHH信号的关键组成部分）的小分子。这些药物在临床前研究和一些患者中显示出令人鼓舞的结果，包括肿瘤缩小和临床改善。Vismodegib被批准用于基底细胞癌，在某些髓母细胞瘤病例中也显示出疗效，特别是在成人中。然而，这些药物的临床应用受到若干挑战的限制。耐药性通常迅速发展，通常是由于SMO本身的突变或下游信号组分的激活。此外，血脑屏障构成了一个主要障碍，降低了药物渗透并限制了在脑肿瘤中的治疗效果。副作用，特别是在儿科患者中，使长期治疗进一步复杂化。为了解决这些局限性，研究人员已将注意力转向GLI抑制剂，其靶向SMO下游的转录因子。这些药物可能绕过破坏SMO拮抗剂的耐药机制。尽管有前景，GLI抑制剂仍处于早期开发阶段，并面临诸如药代动力学差、脑生物利用度有限以及关于其在髓母细胞瘤患者中安全性和有效性的临床数据不足等问题。因此，当前的研究重点在于改进药物递送系统，以增强SMO和GLI抑制剂的脑渗透和治疗效果。人们对联合治疗也越来越感兴趣，这些治疗同时靶向SHH通路中的多个点或结合其他治疗方式以克服或预防耐药。最终，SHH通路抑制剂的有效使用取决于对个体肿瘤的仔细分子分析，以识别最有可能受益的患者。尽管存在现有挑战，SHH抑制剂代表了改善这种生物学上独特的髓母细胞瘤患者亚组预后的有前景的途径。

篮子试验和精准肿瘤学项目越来越多地纳入携带罕见或可操作改变的AYA患者。

成人患者（40-69岁）

在成人中，分子景观由在诊断、预后和治疗中具有既定作用的生物标志物主导。

IDH1和IDH2突变是低级别胶质瘤中最具临床相关性的预测性生物标志物，存在于70-80%的WHO 2/3级胶质瘤中，并定义了一种特定类型的4级胶质瘤（IDH突变型星形细胞瘤4级）。3期INDIGO试验证明，在接受仅手术方法治疗的复发性或进展性IDH突变型2级胶质瘤患者中，vorasidenib（一种IDH1和IDH2双重抑制剂）显著延长了无进展生存期（PFS）至27.7个月，而安慰剂组为11.1个月，确立了一种新的改变实践的治疗选择。Vorasidenib显著延长了至下次干预的时间，且具有可控的安全性。INDIGO试验强调了IDH靶向治疗在改变IDH突变型低级别胶质瘤自然病程中的关键作用。其他具有脑渗透性的IDH抑制剂，包括处于早期临床开发阶段的药物，正在被研究以扩大治疗选择并解决耐药机制。将vorasidenib和其他新兴药物纳入治疗范式将完善IDH突变型胶质瘤的个体化管理。

IDH突变与更好的预后和对烷化剂化疗以及新兴IDH抑制剂的反应性相关。然而，定义哪些患者最可能从靶向药物中受益的风险标准仍在争论中。MGMT启动子甲基化存在于35-45%的胶质母细胞瘤中，是替莫唑胺反应的关键预测因子。IDH野生型胶质母细胞瘤占成人高级别胶质瘤的大部分，通常携带EGFR扩增或突变（40-50%）、TERT启动子突变（60-80%）和7号染色体增益/10号染色体缺失拷贝数变化（70-80%）。这些改变对于肿瘤分类和预后很重要，尽管目前尚无有效的靶向疗法。CDKN2A/B纯合性缺失见于30-40%的成人胶质母细胞瘤，并与不良结局相关。RET、PTEN和PI3K通路改变在10-20%的病例中观察到，但目前缺乏有效的靶向治疗。BRAF V600突变也可以在<5%的胶质瘤中发现。成人患者被纳入ROAR试验，该试验证明了达拉非尼-曲美替尼组合在该背景下的潜在疗效。

在脑膜瘤中，NF2突变常见（40-60%）并与复发相关。非NF2突变——包括TRAF7（15-25%）、KLF4（10-15%）、AKT1（5-10%）、SMO（5-10%）和PIK3CA（5-10%）——定义了不同的亚组，其中一些具有靶向治疗的潜力。PD-L1表达正在被探索作为免疫治疗的生物标志物，特别是在高级别或难治性脑膜瘤中。

几项篮子试验、伞式试验和平台试验正在评估针对罕见改变的成人患者的靶向治疗。ROAR研究是一项专注于罕见脑肿瘤（携带BRAF V600E突变，包括胶质瘤）的篮子试验。类似地，REC-2282试验是一项篮子试验，使用HDAC抑制剂AR-42靶向NF2突变的进展性脑膜瘤。N2M2/NOA-20（NCT05214468）伞式试验根据分子标志物对IDH突变型胶质瘤进行分层以定制治疗。INSIGHT（NCT05058002）是一项伞式试验，探索胶质瘤亚型中的靶向联合治疗。A071701（NCT03001991）是一项伞式试验，测试CDK4/6抑制剂（如abemaciclib）在复发性高级别胶质瘤中的效果，这些胶质瘤根据分子改变进行分层。

例如，VAGILE（NCT03970447）是一项针对胶质母细胞瘤的全球适应性平台试验，评估新诊断和复发情况下的多种疗法。它使用贝叶斯自适应随机化来优化总生存结局。这些研究例证了将分子分析整合到试验设计中，以优化治疗效果并加速神经肿瘤学中的治疗发现。它们多样化的设计允许对患者进行有效分层，并评估跨肿瘤亚型的新型靶向药物。

在其他肿瘤学背景下已成功靶向的其他分子改变也在脑肿瘤中进行了研究，但不幸的是没有成功。特别是c-Met和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路在GBM中经常失调。 phosphatase and tensin homolog（PTEN）（PI3K的负调节因子）的丢失是一种相当常见的改变，发生在约25-40%的GBM中；MET过表达可见于约30%的GBM，而激活突变和融合基因在8-15%的HGG中有报道。然而，在一项Ib/II期研究中，MET抑制剂INC280，作为单药治疗或与buparlisib（PI3K抑制剂）联合，在PTEN缺陷/MET扩增的复发性GBM中未显示活性。

表皮生长因子受体（EGFR）过表达或扩增，在约30-60%的所有GBM中观察到的分子特征，以及EGFR变体III（EGFR vIII），最常见的EGFR激活突变（占GBM的25-64%），已被探索作为潜在的治疗靶点。在成人中，研究EGFR酪氨酸激酶抑制剂和针对EGFR vIII突变的疫苗接种策略的试验结果迄今令人失望。最近一项3期研究评估了抗体-药物偶联物depatuxizumab mafodotin在经中心确认EGFR扩增的新诊断GBM患者中的效果，但未观察到实验治疗的总生存获益。

在其他成人实体癌中，MMRd/MSI和肿瘤突变负荷（TMB）是免疫治疗反应性的成熟预测性生物标志物，导致FDA和EMA在