非肌层浸润性膀胱癌后发生异时性上尿路尿路上皮癌的风险

《BJU International》：Risk of metachronous upper tract urothelial carcinoma following non-muscle-invasive bladder cancer

当代非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者随访中，尿路上皮癌（UTUC）风险随NMIBC风险等级升高而显著增加，低、中、高/非常高风险患者10年累积发生率分别为2.2%、4.4%、6.3%。多肿瘤及复发是独立预测因素，影像学检测仅能捕获部分病例。建议低危患者无需常规影像学监测，高危患者需持续随访。

　　本研究聚焦于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者在治疗后发生上尿路移行细胞癌（UTUC）的风险与时间。NMIBC是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，其治疗通常包括经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）和随后的膀胱内灌注治疗，如卡介苗（BCG）或化疗药物。尽管NMIBC的治疗手段较为成熟，但其在治疗后仍存在较高的复发风险，尤其是在上尿路部位。UTUC的出现可能意味着肿瘤在泌尿系统内不同部位的扩散，因此对于这类患者的长期随访和监测至关重要。

研究采用了一种多中心回顾性队列设计，纳入了2005年至2022年间在加拿大四个医疗机构（包括学术型和社区型医院）接受NMIBC治疗的3003名患者。所有患者均排除了在NMIBC诊断时已有上尿路肿瘤或同时存在上尿路肿瘤的情况。研究的主要目标是评估NMIBC治疗后发生UTUC的时间和概率，同时分析不同风险分组下UTUC的累积发病率，并通过竞争风险回归模型识别与UTUC发展相关的危险因素。此外，研究还探讨了常规影像学检查在UTUC诊断中的作用，尤其是在不同风险等级患者中的适用性。

在所有纳入研究的患者中，39%属于低风险组，22%为中等风险组，31%为高风险组，8%为极高风险组。在中位随访时间为4.9年（四分位数范围：2.7–8.4年）期间，共有104名患者被确诊为UTUC，占总样本的3.5%。这些患者的UTUC确诊方式包括病理检查或上尿路影像学检查，其中大部分病例（89%）通过病理确认。研究结果显示，UTUC的累积发病率随着NMIBC风险等级的增加而显著上升。具体而言，低风险组的10年累积发病率为2.2%，中等风险组为4.4%，而高风险和极高风险组则分别达到了6.3%。这一数据表明，NMIBC患者中UTUC的发生率在不同风险分组之间存在显著差异，且高风险患者更易出现UTUC。

研究还发现，UTUC的诊断主要依赖于影像学检查和症状表现。在低风险组中，有40%的UTUC病例是通过常规影像学检查发现的，而在中等风险组和高风险组中，这一比例分别达到了58%和53%。然而，值得注意的是，有超过一半的UTUC病例是在出现症状后才被诊断出来，这表明影像学检查在某些情况下可能并不足够，或者其敏感性存在局限。此外，研究指出，即使在高风险患者中，常规影像学检查也未能完全捕捉到所有UTUC病例，仅有约53%的UTUC病例通过影像学发现，其余则依赖于临床症状。

为了更准确地评估UTUC的发生风险，研究采用了竞争风险回归模型，该模型考虑了全因死亡作为竞争事件。结果显示，多个肿瘤的存在是UTUC发生的独立预测因素，其风险比（subdistribution hazard ratio, SHR）为1.86（95%置信区间：1.24–2.80，P=0.003）。此外，复发性肿瘤同样显示出较高的风险，SHR为2.15（95%置信区间：1.29–3.59，P=0.003）。尽管其他变量如年龄、肿瘤大小、肿瘤分期和肿瘤分级在某些情况下显示出与UTUC风险的相关性，但在多变量分析中，它们并未被证实为独立的预测因素。这表明，除了多个肿瘤和复发性肿瘤外，其他变量对UTUC发生的影响可能不如前者显著。

研究还对不同风险分组患者的随访影像学检查频率进行了分析。在随访期间，只有25%的患者接受了上尿路影像学检查，这反映了当前临床实践中对影像学检查的依从性较低。尽管如此，研究发现，即使在接受影像学检查的患者中，低风险和中等风险组的UTUC累积发病率仍然较低，分别为2.2%和4.4%。而高风险和极高风险组的发病率则更高，分别为6.3%。这一结果支持当前指南中对低风险和中等风险NMIBC患者不推荐常规上尿路影像学检查的建议，同时也对高风险患者的影像学随访提出了更高的要求。

值得注意的是，研究中发现大多数UTUC病例（77%）发生在NMIBC治疗后的5年内。这一发现对临床实践具有重要指导意义，因为许多医疗机构在制定随访计划时，往往关注长期的复发风险，而忽视了早期监测的重要性。此外，研究还指出，UTUC的恶性程度在不同风险组之间存在差异。在低风险组中，高分化肿瘤占比较高，而在中等和高风险组中，高分化肿瘤的比例显著上升。这表明，随着NMIBC风险等级的提高，肿瘤的恶性程度也相应增加，因此对这些患者进行更为密切的监测可能是必要的。

在讨论部分，研究者强调了当前指南在上尿路影像学随访方面的不一致性。虽然多个权威机构（如欧洲泌尿外科学会EAU、美国泌尿外科学会AUA、加拿大泌尿外科学会CUA和英国国家健康与护理卓越研究院NICE）均建议对高风险NMIBC患者进行定期影像学检查，但对中等风险患者的影像学随访策略则存在较大分歧。一些指南建议对中等风险患者也进行年度或两年一次的影像学检查，而另一些则未给出明确的建议。此外，NICE指南对所有风险组的上尿路影像学随访均未提出具体建议，这可能与该指南更倾向于依赖临床症状而非影像学检查有关。

研究还指出，尽管影像学检查是UTUC诊断的重要手段，但其在NMIBC患者中的诊断效率有限。在某些研究中，常规影像学检查的阳性率较低，甚至低于1%。因此，对于低风险和中等风险患者，是否需要常规影像学检查成为了一个值得探讨的问题。此外，影像学检查可能带来一定的风险，例如辐射暴露和造影剂相关的不良反应，这使得一些学者质疑其在日常临床实践中的必要性。

本研究的局限性也值得关注。首先，由于数据是回顾性收集的，研究可能无法全面涵盖所有可能影响UTUC风险和预后的变量，例如吸烟史、职业暴露、家族史等。其次，研究仅限于加拿大机构的数据，这可能影响其在其他地区的适用性。此外，研究中未进行集中病理学审核，也未采用统一的随访流程，这些因素可能对结果的准确性产生一定影响。然而，这些局限性也反映了真实世界中临床实践的复杂性，因此研究结果仍然具有重要的现实意义。

综上所述，本研究通过分析3000多名NMIBC患者的长期随访数据，揭示了UTUC在不同风险等级患者中的发生概率和时间分布。研究结果表明，UTUC的发病率在低风险患者中较低，但在高风险和极高风险患者中显著上升。此外，UTUC的诊断更多依赖于临床症状而非常规影像学检查，这提示我们可能需要更加精准的检测手段来提高UTUC的早期发现率。最后，研究强调了在制定UTUC随访策略时，应结合患者的个体风险特征，避免不必要的影像学检查，同时确保高风险患者能够得到充分的监测。这些发现不仅有助于优化现有的临床实践，也为未来制定更具科学依据的指南提供了重要参考。