DNDI-6148（一种治疗利什曼病的新药）的安全性、耐受性和药代动力学：在健康受试者中进行的随机、对照、单次递增剂量研究

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Safety, tolerability and pharmacokinetics of DNDI-6148, a novel agent for leishmaniasis: A randomized, controlled, single ascending dose study in healthy participants

DNDI-6148单次口服剂量10-380mg的I期临床试验显示安全性良好，最大耐受剂量未达，未见严重不良反应。药代动力学显示半衰期随剂量增加，但AUC与剂量非线性相关。代谢产物微量，未发现心脏或神经毒性。数据支持进一步临床开发。

　　DNDI-6148是一种新型的苯并氧硼烷衍生物，被广泛研究作为抗寄生虫药物，特别是在治疗由利什曼原虫引起的利什曼病方面展现出潜力。这种药物的主要作用机制是通过抑制利什曼原虫中的关键酶——切割和多聚腺苷酸化特异性因子（CPSF3）内切酶，从而影响其mRNA的加工过程，进而干扰寄生虫的正常生理功能。由于其对多种利什曼原虫的有效性，DNDI-6148被视为一种有希望的候选药物，可能用于治疗包括皮肤利什曼病、黏膜皮肤利什曼病以及最严重的内脏利什曼病（ visceral leishmaniasis, VL）在内的多种利什曼病类型。

内脏利什曼病是由利什曼原虫（如L. donovani和L. infantum）引起的，这类疾病在世界多个地区具有高度流行性，尤其是在南亚、东非和拉丁美洲等区域。这种疾病的症状通常包括发热、体重减轻以及脾脏和肝脏的肿大，若不及时治疗，可能导致死亡。目前，用于治疗内脏利什曼病的药物存在一定的局限性，如需要注射给药、治疗成本较高以及安全性问题等。因此，寻找一种安全、有效且易于在基层医疗环境中使用的口服短疗程药物成为当前研究的重点。

DNDI-6148在非临床研究中已显示出良好的抗寄生虫活性，尤其是在体外实验中对L. donovani和L. infantum表现出显著的杀灭效果。此外，它在动物模型中也展现出良好的疗效，例如在L. infantum的仓鼠模型中，通过口服途径，以每天两次、每次25?mg/kg的剂量治疗五天或十天，能够有效控制病情。在L. donovani和L. infantum的小鼠模型中，同样以相同剂量治疗五天，也显示了良好的疗效。这些数据表明，DNDI-6148在治疗利什曼病方面具有较高的潜力，可能是未来治疗方案的重要组成部分。

为了进一步评估DNDI-6148的安全性和药代动力学特性，研究人员进行了一项首次人体（first-in-human, FIH）的I期临床试验。这项研究采用了双盲、平行组设计，旨在评估该药物在健康男性志愿者中的安全性和耐受性，以及其单次口服剂量后的药代动力学表现。试验共招募了64名参与者，分为8个剂量组，每个组8名志愿者，分别接受10至380?mg的单次剂量，其中部分组别还接受了安慰剂。研究结果表明，DNDI-6148在这些剂量范围内具有良好的安全性，所有不良事件（adverse events, AEs）均为轻度或中度，且在研究结束前均已缓解，没有导致任何志愿者退出研究。此外，没有出现严重或致命的不良事件。

在药代动力学方面，DNDI-6148的吸收速度相对较慢，最大血药浓度（t_max）出现在3至12小时之间，且随着剂量增加，血药浓度的增加并不完全与剂量成正比。药物的半衰期（t_1/2）在10至80?mg剂量范围内为12.80至25.42小时，而随着剂量的增加，半衰期的变化趋势趋于稳定。此外，药物的清除率（CL/F）和分布容积（Vd/F）在所有剂量组中表现出相似的趋势，且药物的清除主要通过肾脏进行，未被代谢为原形药物的比例极低（低于0.2%）。尿液中检测到三种代谢产物，这些代谢产物的浓度均较低，表明DNDI-6148在体内的代谢过程相对缓慢。

为了进一步验证DNDI-6148的安全性，研究人员特别关注了其对心脏功能的影响。在试验过程中，所有剂量组的QTcF（校正后的QT间期）均未出现显著增加，表明该药物在心脏电生理方面没有明显的不良影响。此外，心率（HR）和心电图（ECG）的其他参数（如PR间期和QRS持续时间）也没有受到显著影响。这些结果进一步支持了DNDI-6148在人体中的安全性。

在药代动力学分析中，研究人员使用了非房室模型（non-compartmental analysis）来计算相关参数，并采用统计方法（如幂模型）评估剂量比例性。结果显示，尽管C_max和AUC_0–24的剂量比例性接近预期，但AUC_0-∞的剂量比例性并未完全被证实。此外，不同剂量组的半衰期变化表明，该药物的代谢和清除可能受到多种因素的影响，包括药物的溶解度和肝脏代谢能力等。这些因素需要进一步在群体药代动力学研究中进行探讨。

总体来看，DNDI-6148在单次口服剂量下展现出良好的安全性和耐受性，同时其药代动力学特性也表明其具有进一步临床开发的潜力。尽管其吸收速度较慢，且部分药代动力学参数未完全符合剂量比例性的预期，但这些特性并不构成显著的安全性风险。此外，该药物在体内的代谢和清除过程相对稳定，且未出现与剂量相关的严重不良反应，这为后续的多剂量研究和临床应用提供了重要依据。

值得注意的是，该药物的代谢产物在体内的浓度极低，这可能意味着其代谢过程较为缓慢，且主要通过肝脏进行。这种特性与另一类类似化学结构的药物——acoziborole——在人体中的代谢行为相似，进一步支持了DNDI-6148在临床开发中的可行性。此外，研究中还观察到DNDI-6148具有一定的神经毒性潜力，但由于其对中枢神经系统的不良影响非常轻微，且与剂量无关，因此在当前的研究中未被视为主要的安全性问题。

这些研究结果不仅为DNDI-6148的临床开发提供了坚实的科学基础，也对未来的治疗策略具有重要意义。由于其良好的安全性和药代动力学特性，DNDI-6148有望成为一种适用于内脏利什曼病治疗的新型口服药物。这将为那些医疗资源有限、难以获得注射药物的地区提供更便捷、更安全的治疗选择。此外，该药物的耐受性表明，即使在较高的剂量下，也能被健康人群接受，这为后续的多剂量研究和临床试验提供了保障。

在研究设计方面，该试验严格遵循了临床研究的伦理标准和操作规范。所有参与者在研究开始前均签署了知情同意书，确保其了解试验的目的、过程和潜在风险。试验过程中，研究人员采取了多种措施以确保数据的准确性和可靠性，包括使用专门的悬浮液配方以掩盖药物的味道和颜色，以及在给药前后进行详细的生理和心理评估。这些措施不仅有助于减少参与者的不适感，也确保了试验结果的科学性和客观性。

此外，试验的执行过程中也考虑到了外部环境因素对药代动力学的影响。例如，参与者在给药前需保持空腹状态，以避免食物对药物吸收的干扰。这种设计有助于更准确地评估药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性，从而为后续的药物开发提供更全面的数据支持。

综上所述，DNDI-6148在首次人体试验中表现出良好的安全性和耐受性，且其药代动力学特性为后续的临床开发提供了有力支持。这些结果表明，DNDI-6148有可能成为一种新型的抗利什曼病药物，具有广阔的应用前景。未来的研究将重点放在其多剂量使用的安全性、疗效以及可能的药物相互作用等方面，以进一步确认其作为治疗药物的可行性。