恩扎卢胺对前列腺癌患者使用艾多沙班进行抗凝治疗的影响

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Effect of enzalutamide on anticoagulant therapy with edoxaban in patients with prostate cancer

前列腺癌患者联合使用恩扎鲁胺与依度沙班的安全性研究显示，两组患者依度沙班药代动力学参数（AUC0-24h、Cmax、Ctrough）几何均值比值（GMR）分别为1.03、1.19、0.88，90%置信区间（CI）分别为0.78-1.35、0.91-1.57、0.51-1.52，均超出生物等效性范围0.8-1.25。但研究指出，虽然药代动力学参数存在一定差异，但未观察到临床相关的不良反应或抗凝效果变化，支持两者联用的安全性。

　　本研究旨在探讨恩扎卢胺（Enzalutamide）与依度沙班（Edoxaban）在前列腺癌患者中的联合使用是否存在药物相互作用。恩扎卢胺是一种用于治疗前列腺癌的强效雄激素受体（AR）拮抗剂，能够有效抑制AR信号通路，从而在多个阶段的前列腺癌治疗中表现出良好的疗效，包括提高总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。然而，恩扎卢胺具有较高的药物-药物相互作用（DDI）潜力，尤其在老年患者群体中更为明显。这类患者通常伴随多种合并症，需要长期服用多种药物，其中包括抗凝药物，如低分子量肝素（LMWH）或直接口服抗凝药（DOACs）。在抗凝药物中，依度沙班因其在癌症相关静脉血栓栓塞（VTE）治疗中的较高证据等级，常被作为首选药物。

由于恩扎卢胺主要通过CYP3A4代谢，且具有诱导该酶的能力，同时它还可能通过P-gp（P-糖蛋白）的调节机制影响药物的吸收和排泄，因此它与依度沙班的相互作用值得深入研究。依度沙班作为P-gp和CYP3A4的底物，其药代动力学（PK）可能受到恩扎卢胺的影响。然而，目前关于两者联合使用的安全性数据仍不充分，尤其是与口服抗凝药相比，LMWH虽然安全性较高，但因其需要注射给药，对长期治疗的患者而言使用不便。因此，评估恩扎卢胺与依度沙班之间的相互作用对于优化临床治疗方案具有重要意义。

本研究采用前瞻性、多中心、双臂平行设计，纳入了16名正在接受依度沙班治疗的前列腺癌患者，其中8名同时接受恩扎卢胺治疗，8名未接受恩扎卢胺治疗。通过测量稳态下的依度沙班血浆浓度，计算其PK参数，包括AUC（面积下曲线）和Cmax（最大血浆浓度）等，以评估恩扎卢胺对依度沙班暴露的影响。研究结果表明，恩扎卢胺对依度沙班的平均暴露无显著影响，但其90%置信区间（CI）超出预期范围，即AUC0–24h的几何均值比（GMR）为1.03，90% CI为0.78–1.35，未完全落在0.8–1.25的生物等效性范围内。尽管如此，研究者认为这种较大的暴露差异在临床上并不显著，支持了两者联合使用的安全性。

研究进一步分析了依度沙班的主要代谢产物M4的暴露情况，发现与单独使用依度沙班相比，联合使用恩扎卢胺的患者中M4的AUC0–24h增加了37%，Cmax增加了43%。尽管M4具有与依度沙班相似的抗凝活性，但由于其血浆浓度仅占依度沙班总暴露的约10%，且具有较高的蛋白结合率（约80%），其对总体药效的影响较小。因此，尽管恩扎卢胺可能通过某些机制促进M4的生成，但这种变化并不足以引起临床相关的药效或毒性变化。

此外，研究还评估了恩扎卢胺对依度沙班及其代谢产物的暴露是否具有临床意义。研究者指出，尽管恩扎卢胺对依度沙班的暴露存在一定的影响，但这种影响的程度并未达到需要调整剂量的水平。与已知的强效P-gp抑制剂如环孢素、酮康唑和达比加群相比，恩扎卢胺对依度沙班的暴露影响较小，表明其对P-gp的调节作用可能较为温和。同样，与已知的强效P-gp诱导剂如利福平相比，恩扎卢胺并未显著降低依度沙班的暴露，反而可能略有增加，但该变化在临床实践中被认为并不重要。

从安全性角度来看，研究中未发现严重的不良事件，仅记录了轻微的不良反应，如头痛、瘀伤等。恩扎卢胺的不良反应包括疲劳、头痛、记忆障碍和潮热，但这些反应在依度沙班联合使用时并未加重。这表明恩扎卢胺与依度沙班的联合使用在安全性方面是可行的，且未出现明显的不良反应叠加。

研究结果表明，恩扎卢胺与依度沙班之间的相互作用在临床上并不显著，主要体现在药物暴露的个体差异上，而非整体药效的改变。这种个体差异可能与患者自身的代谢能力、肝肾功能、药物剂量及药物相互作用的复杂性有关。尽管研究中观察到较大的置信区间，但这种变异并未导致药物暴露超出安全范围，因此支持两者在临床中的联合使用。

从临床实践的角度来看，恩扎卢胺和依度沙班的联合使用为前列腺癌患者提供了重要的治疗选择。恩扎卢胺在治疗晚期前列腺癌方面表现出色，而依度沙班作为新型口服抗凝药，因其便捷性和较低的出血风险，成为许多患者首选的抗凝药物。然而，由于恩扎卢胺的DDI潜力，医生在选择抗凝方案时需谨慎评估患者的整体用药情况，以确保治疗的安全性和有效性。

此外，研究还指出，恩扎卢胺可能通过多种机制影响药物的暴露，包括CYP3A4的诱导作用和P-gp的调控。虽然恩扎卢胺对CYP3A4的诱导作用可能影响其他药物的代谢，但其对依度沙班的影响较为有限。这一发现为其他可能受恩扎卢胺影响的药物提供了参考，同时也为抗凝药物的选择提供了更多依据。

研究的局限性在于样本量较小，仅纳入了16名患者，这可能影响结果的统计效力。此外，研究中未对所有可能的代谢产物进行检测，因此无法全面评估恩扎卢胺对依度沙班代谢的潜在影响。未来的研究可以进一步扩大样本量，增加代谢产物的检测范围，以更准确地评估两者的相互作用。

总的来说，本研究为恩扎卢胺与依度沙班的联合使用提供了重要的临床依据。虽然两者的药代动力学存在一定的相互影响，但这种影响在临床上并不显著，支持了两者在前列腺癌患者的联合应用。对于临床医生而言，这一结果有助于在治疗过程中更加合理地选择抗凝药物，确保患者在接受恩扎卢胺治疗的同时，能够获得有效的抗凝效果，从而降低血栓形成的风险。同时，这也为未来的药物研发和临床实践提供了新的思路，特别是在处理具有高DDI潜力的药物时，需要更加细致地评估其与其他药物的相互作用，以保障患者的安全和治疗效果。