TBAJ-587及其主要代谢物的群体药代动力学研究——不同负荷剂量策略的评估与早期剂量选择的探讨

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Population pharmacokinetics of TBAJ-587 and its main metabolites—Evaluation of different loading dose strategies and early dose selection

研究TBAJ-587（新型二苯并喹啉类抗结核药）在健康志愿者中的单次递增剂量药代动力学，建立群体药代动力学模型，评估不同剂量和给药方案的安全性和疗效。结果显示100mg每日剂量在安全范围内且达到疗效目标，可进一步进行IIa期联合疗法研究。

　　这项研究围绕一种新型的二芳基喹啉类抗结核药物TBAJ-587及其代谢产物M2和M3的药代动力学（PK）特性展开。TBAJ-587作为第二代二芳基喹啉药物，显示出比第一代药物贝达喹啉更强的体外抗菌活性，尤其是在复制型和非复制型结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）中。这种药物的出现是应对耐药性结核病（DR-TB）挑战的重要一步，因为当前的治疗方案在面对耐药菌株时效果有限，且存在药物耐受性增加的风险。例如，有研究显示在莫桑比克，贝达喹啉的耐药性从2016年的3%上升到了2021年的14%，这凸显了开发新一代抗结核药物的紧迫性。

研究的主要目标是通过单次递增剂量试验，分析TBAJ-587及其代谢产物在健康志愿者体内的药代动力学行为，并建立一个能够同时描述这些药物的群体药代动力学模型。此外，研究还探索了不同剂量与疗效和安全性之间的关系，以及加载剂量对药物暴露水平的影响。通过这些分析，研究人员希望找到一种既能达到有效治疗浓度，又不会导致严重不良反应的剂量方案，为后续的临床试验提供依据。

试验设计采用了一种部分盲法、安慰剂对照、随机单次递增剂量（SAD）试验模式，共有42名健康志愿者参与，其中包含了不同剂量水平的受试者（25、50、100、200、400和800毫克），并进行了长达126天的随访。为了评估药物在不同条件下的吸收情况，研究还特别考虑了食物对药代动力学的影响，其中一部分受试者在服药时同时摄入了高热量和高脂肪的餐食。研究团队使用了非线性混合效应模型（NONMEM）进行群体药代动力学建模，并利用可视化预测检查（VPCs）等方法验证模型的准确性。同时，他们通过模拟不同剂量方案下的药物暴露情况，评估了其与疗效目标和安全性参考值之间的关系。

研究发现，TBAJ-587的药代动力学特征与贝达喹啉相似，但其代谢产物M3表现出与贝达喹啉相似的长期半衰期，这可能意味着M3在体内具有较长的停留时间，从而可能对疗效产生重要影响。通过模型预测，研究人员发现即使使用加载剂量，TBAJ-587的暴露水平在4周后与无加载剂量的情况相差不大，这表明加载剂量对长期药物浓度的影响有限。然而，100毫克每日一次的剂量能够达到预设的疗效目标，因此被推荐用于进一步的临床研究，尤其是在组合疗法中。此外，所有剂量方案的暴露水平均低于安全性参考值，说明该药物在健康志愿者中的安全性较好。

研究团队还对TBAJ-587的代谢途径进行了探索。尽管贝达喹啉主要通过细胞色素P450 3A4代谢，但TBAJ-587的代谢机制尚未明确。通过分析代谢产物M2和M3的体外抗菌活性，研究人员发现M2的最小抑菌浓度（MIC）是TBAJ-587的约10倍，而M3的MIC则与TBAJ-587相近。这表明M3可能是TBAJ-587的主要活性代谢产物，但M2可能不具有显著的药理活性。然而，M2在动物实验中与心电图延长（QTc prolongation）有关，因此在评估安全性时，M2未被纳入考虑。相反，M3的暴露水平在研究中被重点监测，以确保其不会引发类似的安全问题。

在药物剂量选择方面，研究团队采用了暴露匹配的方法，即根据贝达喹啉的疗效目标和安全性参考值，预测TBAJ-587的最佳剂量。这种方法在其他药物开发领域（如儿科研究和制剂比较）已有应用，其核心在于利用可获得的数据和假设，匹配不同人群或不同制剂的暴露指数。通过这种方法，研究人员发现100毫克每日一次的剂量在无加载期或有加载期的情况下都能达到疗效目标，同时保持在安全范围内。此外，研究还探讨了加载剂量对药物暴露的影响，结果显示加载剂量虽然能短期内提高药物浓度，但对长期暴露水平的提升有限，因此可能不需要长期使用加载剂量。

研究的局限性在于，尽管在健康志愿者中进行了广泛的药代动力学分析，但这些数据是否适用于结核病患者仍需进一步验证。此外，由于药物在体内的代谢和分布可能因患者个体差异而有所不同，因此在后续的临床试验中需要考虑这些因素。同时，研究未将耐受性纳入剂量预测，这也是未来研究需要关注的一个方面。

综上所述，这项研究为TBAJ-587的剂量选择提供了重要的科学依据，特别是在其与贝达喹啉的比较中，展示了其在体外和动物模型中的优势。通过群体药代动力学模型的建立和暴露匹配方法的应用，研究人员为该药物在早期临床开发中的使用提供了参考，特别是在组合疗法中的进一步研究。然而，药物在真实患者中的表现仍需通过更多的临床试验来验证，特别是在长期治疗和不同患者群体中的应用。此外，研究团队还强调了未来需要关注药物在不同剂量和不同条件下的非线性药代动力学特征，以及如何优化剂量方案以提高疗效并减少不良反应的风险。这些发现为开发新一代抗结核药物提供了重要的理论和实践基础，同时也为相关领域的进一步研究指明了方向。