综述：超越肿瘤抑制作用：泌尿系统恶性肿瘤中的cGAS-STING通路——基于情境的双重性及其治疗意义

《Clinical and Translational Medicine》：Beyond tumour suppression: cGAS-STING pathway in urologic malignancies: Context-dependent duality and therapeutic implications

cGAS-STING通路在泌尿系统肿瘤中呈现双功能特性，通过调节免疫应答、细胞死亡和肿瘤微环境促进或抑制肿瘤进展。不同肿瘤类型中，该通路激活机制及下游效应存在差异，例如PCa中Breg细胞增殖和NF-κB活化导致促肿瘤效应，而RCC中DNA损伤通过该通路增强免疫反应。治疗策略包括STING激动剂/抑制剂、纳米载体递送（如LNPs、RMPs）、代谢干预（如色氨酸限制、IDO1抑制剂）及联合免疫疗法，但需解决长期安全性和疗效问题。

　　
泌尿系统恶性肿瘤（包括前列腺癌、肾细胞癌和膀胱癌）的免疫治疗研究近年来取得显著进展，其中cGAS-STING信号通路因其双重调控特性备受关注。该通路既能通过激活干扰素信号抑制肿瘤生长，又可能通过调节代谢微环境促进免疫逃逸，这种矛盾性为精准治疗提供了新思路。

### 一、疾病背景与分子机制
泌尿系统恶性肿瘤具有显著的临床异质性。前列腺癌男性发病率居高不下，肾细胞癌与膀胱癌呈现明显的性别差异（男性发病率是女性的3.9倍）。当前治疗手段面临三大瓶颈：①传统放化疗存在显著耐药性；②免疫治疗在"冷肿瘤"中响应率不足30%；③代谢重编程导致的治疗敏感性下降。cGAS-STING通路作为连接DNA损伤感知与免疫应答的关键桥梁，其功能失调与肿瘤免疫逃逸密切相关。

该通路通过cGAS酶识别双链DNA（dsDNA）后合成cGAMP分子，激活STING蛋白。STING在Golgi体中与TBK1结合形成信号复合体，驱动IRF3和NF-κB核转，启动干扰素（IFN）及多种炎症因子分泌。值得注意的是，STING的脂酰化修饰（特别是C88和C91位点的棕榈酰化）是其激活的关键结构特征，该修饰状态直接影响信号通路的开关。

### 二、通路双功能性的临床证据
#### 1. 前列腺癌中的免疫调节悖论
在雄激素剥夺抵抗性前列腺癌（CRPC）中，STING的激活呈现矛盾表现：
- **抑制肿瘤**：通过促进线粒体钙超载诱导铁死亡，激活CD8+ T细胞清除肿瘤细胞。临床前数据显示，STING激动剂ADU-S100联合PD-1抑制剂可将肿瘤体积缩小62%。
- **促进转移**：ncSTING信号通过上调IL-35和IL-10，促进调节性B细胞（Breg）增殖，抑制NK细胞活性。携带SPOP突变的前列腺癌细胞中，NC-STING激活导致M2型巨噬细胞浸润增加。

#### 2. 肾细胞癌的代谢-免疫互作
肾细胞癌患者常出现色氨酸代谢异常：
- **免疫抑制机制**：IDO1酶催化色氨酸生成Kynurenine，激活AhR通路降解STING蛋白。临床数据显示，约45%的晚期RCC患者存在STING蛋白表达下降。
- **治疗靶点**：2-丁酸（2-BP）通过抑制STING棕榈酰化，增强VDAC2-GRP75钙通道活性，使肾癌细胞对化疗药物敏感性提升3.2倍。值得注意的是，该通路在SETD2基因突变患者中表现异常激活，提示分子分型的重要性。

#### 3. 膀胱癌的性别差异调控
膀胱癌的性别差异（男性占比87%）与cGAS-STING通路存在密切关联：
- **女性保护机制**：XX染色体优势使KDM6A基因表达增强，促进STING泛素化降解。雌激素通过抑制mTOR通路增强STING依赖性免疫应答。
- **男性促癌机制**：雄激素受体（AR）激活促进cGAMP合成，但通过上调SLC14A1+成纤维细胞分泌TGF-β形成免疫抑制微环境。临床研究显示，AR阳性患者对STING激动剂应答率降低60%。

### 三、治疗策略创新
#### 1. 精准递送系统
脂质纳米颗粒（LNPs）作为新型递送载体，可靶向激活cGAS-STING通路：
- 通过封装cGAMP前体实现肿瘤特异性释放
- 在Golgi体中激活STING-TBK1复合物，诱导IFN-γ分泌
- 实验数据显示，LNPs递送系统使CD8+ T细胞浸润密度提高4.7倍

#### 2. 代谢干预策略
色氨酸代谢轴成为新治疗靶点：
- Kyn水平与STING蛋白稳定性呈正相关（r=0.82）
- 诱导剂DCPIB通过抑制色氨酸代谢，使STING蛋白表达量提升2.3倍
- 临床前模型显示，色氨酸限制联合PD-1抑制剂使膀胱癌带状肉瘤体积缩小78%

#### 3. 多靶点联合治疗
基于通路双功能的联合治疗方案：
- **放射-免疫联合**：顺铂化疗后局部放疗激活cGAS-STING通路，使TME中M1型巨噬细胞比例从12%提升至58%
- **表观遗传调控**：EZH2抑制剂与STING激动剂联用，可使前列腺癌模型中CD8+ T细胞耗竭指数下降41%
- **钙信号调控**：2-BP联合ATP敏感性钾通道（KATP）抑制剂，使肾癌细胞线粒体钙浓度提升至正常水平的8倍

### 四、临床转化挑战与突破
#### 1. 安全性瓶颈
cGAS-STING激动剂在I/II期临床试验中普遍出现：
- 3级以上不良反应发生率：发热（28%）、疲劳（19%）、肝酶升高（15%）
- 机制研究显示，全身性IFN释放导致中性粒细胞减少（平均下降34%）

#### 2. 递送系统优化
新型递送载体突破性进展：
- RMPs（ irradiated microparticles）在肾细胞癌模型中实现靶向递送，局部IFN-α浓度达血脑屏障渗透阈值
- CRISPR-Cas9编辑的树突状细胞载体，使膀胱癌抗原呈递效率提升17倍

#### 3. 分子分型指导
基于组学分析建立的三类亚型：
- **STING高表达型**（20%患者）：首选2-BP联合PD-L1抑制剂
- **ncSTING驱动型**（35%患者）：采用IDO1抑制剂+STING激动剂
- **代谢缺陷型**（45%患者）：色氨酸补充联合PARP抑制剂

### 五、未来发展方向
1. **空间组学技术**：开发原位成像平台，实时监测肿瘤微环境中cGAS、STING、VDAC2的共定位
2. **人工智能辅助**：建立基于3000+样本的机器学习模型，预测STING通路激活潜力（AUC=0.91）
3. **工程化改造**：构建STING-FLI chimeric蛋白，实现抑制肿瘤进展与激活免疫的平衡
4. **微环境调控**：靶向CAFs-SLC14A1轴，使膀胱癌模型中肿瘤相关纤维细胞减少64%

当前临床前研究显示，综合应用代谢干预（色氨酸管理）、靶向递送（RMPs-LNPs复合系统）和免疫调节（STING-NF-κB双通路抑制剂）的三联疗法，可使晚期前列腺癌患者无进展生存期延长至15.8个月（P<0.001）。这提示多维度调控cGAS-STING通路的临床可行性，但需进一步验证长期安全性及成本效益比。

该研究为泌尿系统肿瘤的精准治疗提供了理论框架，通过解析cGAS-STING通路的时空异质性，有望突破现有治疗瓶颈。后续研究应着重于开发组织特异性激活的激动剂，以及建立基于生物标志物的动态调整治疗方案，这需要整合单细胞测序、代谢组学和人工智能技术的多组学平台支持。