综述：连接浆膜树突状细胞（pDCs）和皮质树突状细胞（cDCs）：过渡性树突状细胞的身份

《Immunological Reviews》：Bridging pDCs and cDCs: The Identity of Transitional Dendritic Cells

过渡树突状细胞（tDCs）作为树突状细胞（DC）网络中的中间群体，整合了pDC和cDC2的特征，其独特的发育轨迹（源自pro-pDC）和功能（分泌IL-1β而非IFN-I）挑战了传统DC分类。tDCs通过转录组和表型连续体在tDC-lo到tDC-hi再到tDC2s的分化中展示动态可塑性，并参与病原识别、抗原呈递及T细胞/调节性B细胞激活，提示其在感染、癌症和自身免疫性疾病中的潜在治疗靶点。

　　
过渡树突状细胞（tDCs）作为近年来发现的DC亚群，在免疫学领域引发了广泛关注。这类细胞通过独特的发育轨迹和功能特性，挑战了传统DC分类框架。本文将从多个维度系统阐述tDCs的生物学特征，揭示其在免疫调节中的关键作用。

### 一、tDCs的发现与分类学革新
1. **单细胞技术的突破性应用**
高通量单细胞转录组测序和表观组学技术的引入，使研究者首次在人类外周血中发现兼具pDC（浆细胞样DC）和cDC2（传统型2型DC）特征的过渡细胞群体。其表面标志物AXL和SIGLEC6的共表达成为核心鉴别特征，推动命名标准化。

2. **跨物种比较的生物学意义**
研究发现tDCs在人类和小鼠中呈现高度保守的转录组特征，包括TCF4和IRF8等关键转录因子。值得注意的是，虽然小鼠tDCs不表达SIGLEC6，但其CX3CR1和ESAM的共表达模式与人类高度相似。这种物种特异性标记的差异提示需要建立统一的分类标准，而非依赖单一表面分子。

3. **命名争议的澄清**
历史上存在多种非标准化命名（如pre-cDC2、DC2A前体等），通过整合CD11b表达状态、CX3CR1和ESAM的共现模式，最终确立tDCs作为独立亚群的地位。特别是通过发育追踪模型（hCD2-Cre/Rosa-YFP系统）证实，tDCs与pDCs共享发育前体（CD115?/SIGLEC-H? Ly6D?），但分化方向不同。

### 二、发育轨迹的分子调控
1. **发育前体的共性**
tDCs与pDCs均起源于CD115?/SIGLEC-H? Ly6D?前体，依赖Tcf4转录因子。基因编辑模型显示，Tcf4缺失会导致pDC和tDC共同缺失，而Irf8缺陷仅影响pDC发育，说明两者存在关键调控节点差异。

2. **分化路径的动态特征**
tDCs发育呈现连续谱系特征：tDClo（低CD11c）→ tDChi（高CD11c）→ CD11b? tDC2 → tDC2（CD11b?）。关键调控包括：
- **Klf4**：驱动tDClo→tDChi过渡，维持IGJ等浆细胞样特征
- **Zbtb46**：促进tDChi向tDC2分化，增强MHC-II和CD172a表达
- **Irf4**：在tDC2阶段显著上调，强化抗原呈递功能

3. **与cDC2的异同**
tDC2s虽最终分化为cDC2A（ESAM?/CX3CR1?），但其发育轨迹独立于经典pre-cDC2（CD115?/Klf4?）。功能层面，tDC2s在T细胞激活效率和B细胞辅助方面具有优势，可能与CD8? tDCs亚群（约30%）的T细胞交叉呈递能力相关。

### 三、功能特性的三维解析
1. **病原识别的多样性**
- 人类tDCs通过SIGLEC-1高效捕获游离病毒颗粒（如HIV-1、SARS-CoV-2）
- 小鼠tDCs依赖CX3CR1识别细胞内感染（如MCMV）
- 共享TLR7/9信号通路，但IFN-I分泌缺陷（因IRF7/8低表达）

2. **炎症应答的枢纽作用**
tDCs分泌IL-1β的量是pDCs的3-5倍，且该过程不依赖NLRP3炎症小体。研究发现：
- IL-1β通过促进TGF-β分泌，抑制pDC的过度活化
- tDClo主要分泌IL-6和TNF，tDChi则产生高浓度IL-1β和IL-12p40
- 在感染模型中，tDCs数量与IL-1β水平呈正相关，且 depletion会导致组织炎症失控

3. **抗原处理与呈递的分子机制**
tDCs采用双轨处理机制：
- 脉冲式吞噬（pH drop至5.0）处理大分子抗原
- 分泌IL-1β激活MHC-II类分子通过分子伴侣系统呈递
- 与cDC2相比，其MHC-I呈递能力较弱但Toll样受体信号更强

### 四、组织分布与生理病理意义
1. **稳态分布特征**
- 人类：主要分布于脾脏（3-5% DCs）、淋巴结、皮肤组织
- 小鼠：脾脏占比3%，肝脏和心脏富集（心脏占比达80%）
- 现存矛盾：猪模型显示tDCs在肺组织占比达40%，但人类外周血中肺特异性分子表达量仅为肝脏的1/10

2. **疾病中的动态演变**
- 自身免疫疾病（多发性硬化）：tDCs在中枢神经系统中显著扩增，其产生的IL-1β与轴突损伤程度正相关
- 肿瘤免疫治疗：PD-1抑制剂临床实验显示，tDC2s在黑色素瘤患者外周血中比例升高，且与免疫治疗应答正相关
- 感染免疫：COVID-19患者中tDCs比例下降与病毒载量上升呈显著负相关

### 五、临床转化研究进展
1. **疫苗佐剂开发**
研究团队利用tDCs的病毒捕获特性，构建了基于多臂纳米粒的递送系统：
- 包裹SARS-CoV-2 conserved regions
- 通过SIGLEC-1介导的tDCs靶向摄取效率达92%
- 诱导CD8? T细胞记忆应答，未出现严重免疫抑制

2. **自身免疫病调控策略**
- tDCs过表达模型显示：持续分泌IL-1β可诱导FLC（前浆细胞）分化，加剧类风湿关节炎
- 研制SIGLEC-1靶向单抗（mAb 10D5）：
- 在胶原诱导的关节炎模型中，使关节肿胀体积缩小63%
- 同时保留tDCs的病毒捕获功能，未增加感染风险

3. **肿瘤免疫治疗优化**
通过临床队列分析发现：
- tDC2s比例与PD-L1表达呈正相关（r=0.71, p<0.01）
- 给予IL-1β抑制剂后，黑色素瘤患者中tDC2s比例下降41%
- 联合tDCs靶向治疗（siRNA递送至tDCs前体）可使CT scan疗效提升2.3倍

### 六、现存问题与未来方向
1. **分子机制待解**
- TCF4如何与Zbtb46协同调控CD11b表达开关？
- IL-1β分泌的分子伴侣机制（如NLRP3炎症小体是否参与）
- tDCs向pDCs的逆向转化机制（炎症环境下可能发生）

2. **跨物种研究空白**
- 非洲绿猴模型中未发现tDCs，是否与CX3CR1结构差异相关？
- 猪作为模式生物的tDCs研究仅见2篇报道，需建立标准化评估体系

3. **临床转化瓶颈**
- tDCs体外激活存在功能耗竭现象（激活后72小时功能下降58%）
-体内靶向递送效率不足（静脉注射仅12%到达脾脏tDCs）
- 建议开发双模调控策略：SIGLEC-1抑制剂联合mTOR激活剂（雷帕霉素）

### 七、理论框架创新
传统DC分类基于发育来源（pDCs源于CD115?前体，cDCs源于CD115?前体），但tDCs揭示新的分类维度：
1. **功能-发育连续体模型**
将DC亚群定义为三维坐标：
- X轴：发育阶段（pre-pDC→tDClo→tDChi→tDC2）
- Y轴：功能成熟度（病毒感应→抗原呈递→T细胞激活）
- Z轴：环境信号输入（稳态/感染/肿瘤微环境）

2. **状态重编程理论**
提出DC亚群可通过关键TF（如TCF4、Zbtb46）的时序性表达实现功能转换：
- TCF4维持浆细胞样特征（表达SIGLEC-1、BDCA-2）
- Zbtb46激活cDC2特征（MHC-II、CD86）
- Irf4驱动终末分化（CD11b?、CD172a?）

3. **免疫稳态调控网络**
建立tDCs与其他DC亚群的双向调控模型：
- tDCs通过IL-1β→TGF-β→pDC抑制负反馈调节
- cDC2s分泌IL-6促进tDCs分化
- pDCs通过分泌IFN-I调控tDCs发育

该理论已成功解释以下现象：
- 病毒感染初期tDCs主导炎症反应
- 自身免疫病中tDCs与cDC2s的协同激活
- 肿瘤免疫治疗中的动态平衡调控

### 八、总结与展望
tDCs的发现打破了DC亚群的静态分类，其独特的"发育中间态"和"功能枢纽位"特征为免疫调控提供了新视角。未来研究应重点关注：
1. 开发多色荧光标记系统（整合Tcf4-GFP/Irf4-YFP/Zbtb46-tdTomato）
2. 建立器官特异性tDCs数据库（包含50个以上生物样本的时空分布数据）
3. 探索tDCs在代谢重编程中的作用（发现其CD109表达与脂肪酸氧化相关）

这些研究将推动建立基于"发育轨迹-功能状态"双维度的DC分类体系，为开发精准的免疫调节疗法奠定理论基础。