希腊遗传性痉挛性截瘫的遗传学特征

《Clinical Genetics》：The Genetic Landscape of Hereditary Spastic Paraplegia in Greece

本研究分析了112例希腊遗传性痉挛性截瘫（HSP）患者的基因谱，结合NGS和MLPA技术，发现68例（60.7%）有致病性变异，涉及18个基因，其中SPAST（25%）、SPG11（12.5%）和CYP7B1（3.6%）为主要致病基因，并鉴定7个新致病突变。研究揭示了不同遗传亚型（AD/AR）的基因分布特征及表型关联。

　　本研究聚焦于一种名为“遗传性痉挛性截瘫”（Hereditary Spastic Paraplegia, HSP）的神经遗传性疾病。HSP是一种以上运动神经元的进行性、长度依赖性退化为特征的罕见神经疾病，主要表现为痉挛性下肢瘫痪。这种疾病在世界各地的发病率估计为2至5例每10万人，且其临床表现可以是相对单纯的脊髓锥体征（纯HSP）或伴随其他神经系统症状，如小脑共济失调、认知障碍、周围神经病变等（复杂HSP）。HSP的诊断和分类在近年来随着下一代基因测序（NGS）技术的发展而取得了显著进展。

本研究通过分析来自希腊全国112个HSP病例，涵盖超过25年的数据，揭示了HSP在希腊人群中的基因型和表型谱。研究中使用了多种技术手段，包括NGS和多重连接依赖性探针扩增（MLPA），以提高诊断的全面性和准确性。结果显示，有68名患者携带致病性变异，总体诊断率为60.7%。这一比例在不同类型的HSP病例中略有差异，其中在常染色体显性遗传HSP中的诊断率为62.8%，在常染色体隐性遗传HSP中为77.8%，而在散发性病例中为50.0%。这表明不同遗传模式的HSP病例在基因检测的敏感性方面存在差异。

研究中发现了7个新的致病性变异，分别涉及SPAST、SPG7和CYP7B1基因。这些变异的发现不仅拓展了HSP的遗传谱系，还为相关疾病的诊断提供了新的线索。此外，研究还识别了多个其他基因的变异，如ATL1、REEP1、BSCL2、PLP1、WASCHC5、AP5Z1、CYP27A1、SOD1、POLR3A、GFAP和ARG1。这些基因在不同家庭中被单独检测到，表明HSP的遗传基础具有高度的异质性。

在分析中，研究团队特别关注了某些具有特殊意义的变异。例如，一名24岁的男性患者，携带GBA2基因的新型变异，其表型符合可能的SPG46类型，同时伴有其他神经系统表现。另一个40岁的女性患者，携带CYP7B1基因的变异，其表型包括认知障碍、小脑症状和神经病变。这些变异虽然尚未被明确归类为致病性，但其在生物信息学分析中表现出潜在的致病性，提示它们可能在某些情况下与HSP有关联。

此外，研究还重新评估了之前报道的病例，发现了三例新的致病性变异。例如，一名44岁的女性患者，携带SPAST基因的新型剪接位点变异，被重新分类为致病性。另一名45岁的男性患者，携带PSEN1基因的变异，最初被误诊为其他类型，后来被重新确认为可能与阿尔茨海默病相关的HSP病例。这些重新分类的案例说明了基因检测和生物信息学分析在提高诊断准确性方面的重要性。

在分子遗传谱分析中，研究团队发现SPAST基因是最常见的致病基因，占所有病例的25.0%。其他常见致病基因包括SPG11（12.5%）、CYP7B1（3.6%）、SPG7（3.6%）、KIF5A（2.7%）、ABCD1（1.8%）和PSEN1（1.8%）。这些结果与之前在其他人群中观察到的HSP遗传谱类似，但某些基因的频率在希腊人群中有所不同。例如，SPG3A的频率较低，可能是因为本研究主要关注成人病例，而SPG3A通常在儿童期发病。

研究还探讨了基因型与表型之间的关系。在SPG4病例中，年龄范围广泛，从2岁到63岁不等，且男性患者占比较高，这与之前的研究结果一致。而在SPG11病例中，携带L1794P变异的患者表现出显著的晚发症状，这可能是希腊人群中特有的变异类型。这些观察结果为HSP的临床诊断和遗传咨询提供了重要的参考。

HSP的诊断率虽然达到了60.7%，但仍有40%的病例未能明确诊断。这可能与未检测到的基因变异、无法通过NGS技术识别的变异类型或位于基因间区、调控区域的变异有关。因此，研究团队建议未来使用更先进的技术，如全基因组测序和长读长测序，以进一步提高诊断率。

本研究的局限性包括样本来源的不完全性以及部分患者未进行儿科筛查，这可能影响对某些早期发病类型的识别。尽管如此，研究结果仍为HSP在希腊人群中的遗传多样性提供了重要的数据支持，特别是在成人患者中。此外，研究还强调了HSP与某些罕见疾病的相似性，如阿尔茨海默病和CTX（脑腱膜粘液瘤症），这些疾病的基因变异可能被误诊为HSP，但它们在特定治疗方案中的应用可能对患者预后产生积极影响。

综上所述，本研究不仅揭示了希腊HSP患者群体的基因型和表型特征，还为HSP的分子诊断提供了新的视角。通过综合运用NGS和MLPA技术，研究团队成功识别了多个新的致病性变异，并重新分类了一些先前未确诊的病例。这些发现不仅有助于理解HSP的遗传基础，还可能为未来的治疗策略提供依据。研究结果表明，HSP的诊断率在不同遗传模式和临床表现之间存在差异，这提示在临床实践中应根据具体情况选择合适的诊断方法。同时，研究也指出了当前诊断技术的局限性，并提出了未来可能的改进方向，如使用更全面的测序技术，以提高HSP的诊断率和临床管理效果。