综述：肠道微生物群与病毒病原体之间的相互作用：氧化应激与代谢失调

《One Health Advances》：Crosstalk between gut microbiota and viral pathogens: oxidative stress and metabolic dysregulation

本综述系统探讨了肠道微生物群（Gut Microbiota）与病毒病原体（如HIV、流感病毒、SARS-CoV-2）之间的复杂互作，重点聚焦于病毒诱导的氧化应激（Oxidative Stress）和免疫失调。文章揭示了肠道菌群失调（Dysbiosis）如何加剧病毒致病性，并深入探讨了微生物代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）、益生菌（Probiotics）及其衍生物（如胞外囊泡EVs）通过调节抗氧化防御（如Nrf2/ARE通路）和先天免疫（如TLR信号通路）来对抗感染的潜力。最后，提出了以微生物为基础的治疗策略（如益生元、益生菌、后生元）作为改善病毒感染结局的新兴方向。

　　

引言

肠道微生物群是一个由多种原核微生物组成的复杂生态系统，主要包括肠道细菌，约占肠道微生物的98%-99%。这些微生物通过参与脑-肠轴和肝-肠轴等生理过程，在维持免疫稳态和黏膜完整性方面发挥着关键作用。病毒感染的入侵会打破这种平衡，引发氧化应激和免疫失调。

肠道微生物群-病毒相互作用

病毒病原体对肠道微生物群生态系统产生显著影响。不仅是肠道病毒，系统性病毒感染，特别是呼吸道病毒感染，也会导致严重的肠道菌群失调。

例如，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染与黏膜黏附性结肠细菌相关，即使在有效的抗逆转录病毒治疗下，这种关系仍然存在。与健康对照组相比，HIV感染者的肠道微生物群α-多样性显著降低，这与CD4⁺ T细胞计数呈正相关。在慢性HIV感染中，厚壁菌门（Firmicutes）和变形菌门（Proteobacteria）的相对丰度增加，而有益菌如双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）减少。

甲型流感病毒（IAV）感染也会引起肠道微生物群的显著改变，其特征是微生物多样性降低，共生性厚壁菌门和拟杆菌门比例发生变化，同时致病性菌群如变形菌门和肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度增加。这些微生物变化与呼吸道疾病严重程度和肺部炎症密切相关。

COVID-19大流行进一步凸显了病毒感染对肠道微生物群的影响。SARS-CoV-2感染者通常表现出有益菌如普拉梭菌（Faecalibacterium）、真杆菌（Eubacterium）和双歧杆菌的减少，以及机会性病原体如链球菌（Streptococcus）、罗氏菌（Rothia）和放线菌（Actinomyces）的增加。肠道菌群失调的程度与疾病严重程度、炎症反应加剧和合并症存在相关。

肠道微生物群对病毒感染的调节作用

肠道微生物群通过多种机制调节宿主对病毒感染的免疫反应。

益生菌通过激活巨噬细胞和树突状细胞（DCs）等免疫细胞，刺激产生干扰素-γ（IFN-γ）等关键抗病毒细胞因子。例如，特定乳杆菌菌株可通过其细胞壁成分激活Toll样受体2（TLR2）和TLR4，从而增加IFN-γ的分泌。细菌鞭毛蛋白可激活TLR5/NLRC4介导的信号通路，导致白细胞介素-22（IL-22）和IL-18水平升高，这对于对抗肠道病毒（如轮状病毒）至关重要。益生菌还能调节细胞因子谱，增强抗炎因子IL-10和促Th1反应因子IL-12的产生。此外，它们能刺激树突状细胞产生B细胞活化因子（BAFF），进而促进B细胞类别转换和免疫球蛋白A（IgA）抗体的产生，增加分泌型IgA（sIgA）的合成，加强黏膜免疫。

共生微生物还通过合成生物表面活性剂、竞争附着位点和营养、分泌抗菌代谢物（如细菌素）来直接抑制病原体生长。某些细菌素甚至表现出抗病毒特性，例如通过阻断病毒受体位点来抑制IAV活性。

肠道微生物群、病毒感染与抗氧化动态

病毒诱导的氧化应激

多种病毒病原体，如流感和SARS-CoV-2，会显著破坏线粒体功能，导致宿主细胞内产生显著的氧化应激。

HIV的反式转录激活因子（TAT）蛋白能显著增加过氧化氢（H₂O₂）的产生，并通过钙离子内流诱导CD95L表达，导致激活诱导的细胞死亡。TAT还通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）依赖性通路上调NADPH氧化酶2（NOX2），激活核因子κB（NF-κB），从而损害线粒体超氧化物歧化酶（SOD）的功能。值得注意的是，TAT也能激活抗氧化反应元件（ARE）的主调节器核因子E2相关因子2（Nrf2）。

SARS-CoV-2的ORF9b蛋白定位于线粒体，破坏电子传递链复合物I的功能，导致活性氧（ROS）产生增加。IAV的PB1-F2和M2蛋白与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）相互作用，导致线粒体断裂和ROS产生进一步增加。这种线粒体破坏还促进了炎症小体的激活，特别是NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，驱动IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的释放。

肠道微生物群对氧化应激的调节

肠道微生物群在调节宿主氧化还原状态中起着至关重要的作用。阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）能产生一种称为微生物相关膜（MAM）的独特抗氧化剂，具有强大的自由基清除能力。双歧杆菌产生的代谢物可激活Nrf2，促进肠上皮细胞中血红素加氧酶-1（HO-1）和NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）等抗氧化酶的表达。植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）可通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K/Akt信号通路，增强SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的转录。

肠道微生物群与膳食抗氧化剂（如多酚、维生素K、类胡萝卜素）的相互作用也影响宿主的抗氧化状态。微生物代谢物，如来自放线菌的胞外聚合物（EPS）和马鞍菌多糖，不仅具有抗氧化特性，还显示出直接的抗病毒活性。

调节肠道微生物和抗氧化剂以改善病毒感染结局

益生菌补充

研究表明，补充植物乳杆菌可降低流感病毒感染小鼠的肺病毒载量、减轻肺部炎症并提高存活率。其机制包括增强肺和肠道组织中过氧化氢酶（CAT）和GPx等抗氧化酶的活性。其他益生菌如枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）和两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）在呼吸道病毒感染实验模型中也显示出改善健康结局的作用。益生菌衍生的生物活性成分，如细胞壁成分、代谢物和胞外囊泡（EVs），在调节氧化应激和抗病毒反应中发挥作用。

抗氧化剂/营养补充

临床前研究表明，白藜芦醇等抗氧化剂可减轻病毒感染。一项临床研究指出，含有维生素C、D、E以及锌和硒的补充剂可显著缩短COVID-19患者的住院时间并改善临床结局。姜黄素补充剂也被证明可以降低COVID-19患者的炎症标志物，如C反应蛋白（CRP）和IL-6，并改善抗氧化状态。

生物活性分子干预

微生物衍生的胞外囊泡

来自肠道共生菌（如多形拟杆菌Bacteroides thetaiotaomicron）的EVs可以调节免疫反应和肠道炎症。EVs在氧化应激调节中也发挥作用，例如脂肪细胞衍生的EVs可将功能性线粒体转移至心肌细胞。然而，EVs也可能在病毒感染期间充当“特洛伊木马”，帮助病毒逃避免疫系统。

微生物衍生的代谢物

丁酸盐（Butyrate）是一种关键的微生物代谢物，通过多种途径对抗肿瘤和抗病毒免疫产生显著的调节作用。在癌症免疫治疗中，丁酸盐通过增加组蛋白H3K27乙酰化促进PD-1和CD28的表达，从而增强抗PD-1疗法的疗效。在病毒感染方面，丁酸盐通过调节I型干扰素反应和激活内皮细胞来增强宿主抗病毒防御，同时还能增强SOD活性以维持氧化还原平衡。然而，值得注意的是，丁酸盐也可能通过衰减I型干扰素程序来增强某些RNA病毒（如猪传染性胃肠炎病毒TGEV）的复制，这凸显了微生物代谢物与宿主相互作用的两面性。

其他微生物代谢物，如吲哚生物碱衍生物对登革热和寨卡病毒表现出抗病毒活性。肠道分段丝状菌（SFB）通过产生视黄酸增强宿主对肠道病原体的抵抗力。微生物群产生的吲哚-3-丙酸（IPA）是抵御IAV感染的关键介质，其水平与感染严重程度负相关。

结论与未来展望

肠道微生物群、病毒感染和肠道抗氧化机制之间的相互作用是一个充满前景但具有挑战性的研究领域。未来的研究需要扩展病毒类型、推进临床试验、采用多组学方法、探索协同效应、促进工业发展以及定制个性化疗法。通过整合基础研究与临床研究，有望阐明潜在机制并开发出新型、有效的基于微生物群的治疗策略，从而改变病毒性疾病的预防和治疗格局。