筛选具有血脑屏障通透性的天然酚类化合物，并研究其联合GSK-3β、CK-1δ和AChE抑制剂在阿尔茨海默病治疗中的效果

《Drug Development Research》：Screening Natural Phenolic Compounds for Blood-Brain Barrier Permeability, Alongside GSK-3β, CK-1δ, and AChE Inhibition, for the Treatment of Alzheimer's Disease

阿尔茨海默病（AD）治疗中，通过PAMPA评估23种天然酚类化合物血脑屏障穿透能力，并测试其抑制GSK-3β、CK-1δ和乙酰胆碱酯酶的神经保护作用。筛选出5种黄酮类（槲皮素、芹菜素等）和2种呋喃香豆素（异宾果酚素、补骨脂素），其中槲皮素和山柰酚对CK-1δ和GSK-3β双重抑制活性最强且无细胞毒性，分子对接和动力学模拟揭示了其作用机制，为AD治疗提供新化合物开发方向。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知障碍和记忆丧失为特征的神经系统疾病。针对血脑屏障（BBB）的体外人工膜通透性测定方法，如平行人工膜通透性测定法（PAMPA），在药物开发早期阶段用于评估分子的BBB穿透能力。糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、酪蛋白激酶-1δ（CK-1δ）和乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制剂具有神经保护作用，这表明它们可能是治疗AD的潜在方法。本研究旨在评估23种来自天然来源的酚类化合物穿透中枢神经系统（CNS）的能力，并考察它们的潜在神经保护作用。通过PAMPA预测这些化合物的BBB穿透能力后，通过体外抑制GSK-3β、CK-1δ和AChE来评估其神经保护效果。根据获得的数据，五种黄酮类化合物（hispidulin、nepetin、platanoside、apigenin和kaempferol）以及两种呋喃香豆素（isopimpinellin和bergapten）被预测能够穿透CNS。其中，apigenin（API）和kaempferol（KEM）对CK-1δ和GSK-3β表现出最强的双重抑制活性。此外，API和KEM在SH-SY5Y细胞中未表现出细胞毒性。为了理解这些最强效化合物与其靶酶的结合机制，进行了分子建模研究，包括分子对接、分子动力学模拟和动态受体分析。总体而言，本研究为设计受天然化合物启发的新分子以治疗阿尔茨海默病提供了一种合理的方法。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向相应作者提出合理请求后获得。