综述：WONOEP XVII评估：癫痫的免疫病理发生机制

《Epilepsia》：WONOEP XVII appraisal: The immunopathogenesis of epilepsy

癫痫免疫发病机制研究进展与展望：本文系统综述了第XVII届神经生物学癫痫研讨会（WONOEP XVII）关于癫痫外周间隙的讨论，重点分析免疫系统与中枢神经系统的相互作用，涵盖自身免疫性脑炎（AE）、神经炎症、autoantibodies作用机制及免疫治疗策略。研究发现，AE中神经元表面抗原（如NMDAR、LGI1）引发的免疫反应可导致癫痫，而神经炎症可能作为继发或因果性因素。自身免疫性癫痫中autoantibodies（如GAD65）与T细胞介导的神经炎症共同驱动癫痫发生，但炎症与癫痫的因果关联仍需明确。动物模型显示，患者IgG被动转移可引发癫痫及认知障碍，提示autoantibodies直接参与病理生理。炎症介质（如TNF-α、IL-1β）及血脑屏障破坏是关键机制，GFAP等生物标志物可能用于诊断。未来需开展更多随机对照试验验证免疫治疗的有效性，并探索autoantibodies与T细胞协同作用机制。

　　免疫系统在癫痫疾病中的作用正逐渐受到科学界的重视。随着研究的深入，越来越多的证据表明，免疫反应不仅与癫痫的发生有关，还可能影响癫痫的持续发展和治疗效果。这一发现挑战了传统上将癫痫视为单纯神经系统异常的观点，促使医学界重新审视免疫机制在癫痫中的潜在作用。从自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis, AE）到与自身免疫相关的癫痫（Autoimmune-Associated Epilepsy），再到与癫痫相关的神经炎症变化，免疫系统在癫痫的发生、发展和治疗中的复杂角色日益清晰。本文综述了2023年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILAE）神经生物学委员会组织的第十七届癫痫神经生物学研讨会（WONOEP XVII）中关于癫痫免疫病理学的讨论，重点探讨了免疫系统与中枢神经系统之间的相互作用，以及自身免疫、神经炎症和神经免疫过程在不同癫痫类型中的作用机制和未来治疗方向。

在自身免疫性脑炎的背景下，免疫系统对神经元抗原的反应会引发脑部炎症，从而导致癫痫发作。这类情况通常表现为急性症状性癫痫，其中免疫系统错误地攻击神经元表面或内部的抗原，破坏神经元功能，进而影响大脑的正常电活动。研究表明，针对不同抗原的自身免疫反应可能对癫痫的预后产生不同的影响。例如，针对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）和LGI1的自身免疫抗体，往往对免疫治疗反应良好，而针对谷氨酸脱羧酶（GAD）或Hu抗原的抗体则可能对治疗反应较差。这种差异提示我们，不同类型的自身免疫反应可能通过不同的机制影响癫痫的发生和发展，因此在临床治疗中需要更加精准地识别和分类这些免疫反应。

然而，在与自身免疫相关的癫痫中，情况则更为复杂。这类癫痫的特征是患者存在可检测的自身抗体，但缺乏明显的脑炎症状。这使得判断免疫反应是否是癫痫的直接原因变得困难。一些研究指出，自身抗体可能并非唯一驱动癫痫的因素，T细胞等其他免疫机制也可能在其中发挥重要作用。例如，在GAD抗体相关的癫痫中，T细胞介导的免疫反应被发现与癫痫的病理过程密切相关。此外，一些临床研究尝试通过构建预测模型，识别哪些患者更可能对免疫治疗产生反应。这些模型通常基于临床和实验室特征，如神经影像学表现、认知功能变化、癫痫发作频率等，以帮助医生制定个体化的治疗方案。

在实验研究方面，科学家们通过动物模型进一步验证了自身抗体在癫痫发生中的作用。例如，将患者来源的NMDAR抗体注入小鼠大脑后，发现这些抗体可以降低癫痫发作的阈值，导致急性癫痫发作。然而，这种作用并不总是直接引发自发性癫痫，可能还需要其他因素的参与。类似地，LGI1抗体在动物模型中被证明可以诱发自发性癫痫，同时伴随行为改变和神经影像学异常。这些实验不仅揭示了自身抗体在癫痫中的潜在作用，也为开发新的免疫治疗策略提供了依据。

除了自身抗体，神经炎症也在癫痫的发生过程中扮演了重要角色。神经炎症通常由先天免疫系统和适应性免疫系统共同驱动，可能通过释放炎症因子、改变神经元的兴奋性、破坏血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）等方式影响大脑功能。研究发现，某些炎症因子，如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素1β（IL-1β）等，可能在癫痫的病理过程中起到关键作用。此外，氧化应激和自由基的积累也被认为是神经炎症的重要组成部分，这些变化可能加剧癫痫的发生并影响其严重程度。

在神经炎症的背景下，星形胶质细胞和小胶质细胞被认为是重要的炎症驱动因素。这些细胞不仅能够释放促炎因子，还能通过吞噬和重塑突触等方式影响神经网络的稳定性。例如，某些研究发现，星形胶质细胞的异常激活可能与癫痫的持续性有关，而小胶质细胞的活动变化则可能影响癫痫的发作频率和严重程度。此外，一些实验表明，通过抑制小胶质细胞的活动或减少促炎因子的释放，可能有助于缓解癫痫症状，甚至阻止癫痫的进展。这些发现为未来的治疗策略提供了新的思路，例如开发针对特定炎症通路的靶向药物。

值得注意的是，一些研究还探讨了感染性疾病与癫痫之间的关系。例如，弓形虫（Toxoplasma gondii）感染可能通过慢性低度神经炎症影响大脑的免疫环境，从而增加癫痫的发生风险。实验研究表明，感染弓形虫的小鼠更容易出现自发性癫痫，并且其大脑中与炎症相关的基因表达发生了显著变化。这表明，某些感染可能通过改变大脑的免疫环境，间接促进癫痫的发展。因此，针对感染性疾病的预防和治疗可能成为降低癫痫风险的重要手段。

在治疗方面，免疫治疗已成为某些类型癫痫的重要干预手段。例如，针对NMDAR或LGI1的自身抗体，通常对免疫治疗反应良好，而针对GAD的抗体则对治疗反应较差。这提示我们，不同类型的自身免疫反应可能需要不同的治疗策略。此外，一些研究还尝试将免疫治疗与其他抗癫痫药物联合使用，以提高治疗效果。例如，针对GAD抗体相关的癫痫，研究发现使用氯巴占（clobazam）和cenobamate的联合治疗可能有助于控制癫痫发作。这种多靶点治疗策略可能在未来成为治疗某些难治性癫痫的新方向。

然而，免疫治疗的应用仍然面临诸多挑战。一方面，免疫治疗可能带来一定的副作用，如免疫系统过度激活可能导致其他神经系统问题。另一方面，如何准确识别哪些患者真正需要免疫治疗，仍然是一个亟待解决的问题。目前，一些研究正在开发新的生物标志物，以帮助医生判断免疫反应是否是癫痫的直接原因。例如，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为一种反映星形胶质细胞反应的生物标志物，已经被用于评估癫痫患者的神经炎症状态。此外，一些研究还尝试通过分析炎症相关基因的表达水平，来预测癫痫的发病风险和治疗反应。

未来的研究方向不仅包括对免疫机制的深入探索，还涉及如何将这些机制转化为临床应用。例如，开发更精准的免疫治疗方案，识别特定的免疫靶点，以及探索新的生物标志物，以帮助医生更早地诊断癫痫并制定个体化的治疗策略。此外，研究还应关注免疫治疗在不同类型的癫痫中的适用性，以及如何避免免疫治疗可能带来的副作用。随着技术的进步和研究的深入，我们有望在不久的将来，通过更好地理解免疫系统与癫痫之间的关系，为癫痫患者提供更加有效的治疗手段。

总体而言，免疫系统在癫痫中的作用是多方面的，既可能作为癫痫的直接诱因，也可能作为癫痫的继发性结果。因此，明确免疫反应在癫痫发生中的具体角色，对于制定有效的治疗策略至关重要。未来的癫痫研究需要更加关注免疫机制的复杂性，结合临床、流行病学和神经生理学的多学科视角，以推动癫痫治疗的创新和发展。同时，加强国际合作和跨学科研究，将有助于克服当前研究中的知识空白，为癫痫患者带来更好的预后和生活质量。