PFAPA综合征患儿疫苗接种覆盖率、免疫应答及临床特征的单中心前瞻性研究

《Pediatric Rheumatology》：Vaccination coverage, immune responses, and clinical characteristics in children with PFAPA syndrome: a monocentric prospective study

本研究针对PFAPA（周期性发热、阿弗他口炎、咽炎、淋巴结炎）综合征患儿疫苗接种安全性与有效性的临床疑虑，通过前瞻性队列分析发现，该人群疫苗接种覆盖率高达90-95%，且对多数疫苗抗原（如白喉、破anus、麻疹）产生保护性抗体应答，但肺炎球菌血清保护率仅40%。结果证实常规免疫在PFAPA患儿中安全有效，为临床疫苗接种策略提供重要循证依据。

　　

在儿科风湿病领域，PFAPA（周期性发热、阿弗他口炎、咽炎、淋巴结炎）综合征是最常见的自身炎症性疾病之一，患儿会反复出现规律性发热发作，伴随咽喉炎、口腔溃疡和颈部淋巴结肿大等症状。虽然PFAPA通常被认为是一种良性疾病，但其反复发作的特性给患儿家庭带来显著困扰，且临床上面临着一个重要挑战：对于这些存在免疫系统异常激活的儿童，常规疫苗接种是否安全有效？是否会触发发热发作？疫苗能否诱导足够的保护性抗体？这些疑问导致部分家长和医生对疫苗接种持谨慎态度，甚至延迟接种，这可能使患儿面临疫苗可预防疾病的威胁。

针对这一临床困境，由Emilie Sallansonnet、Renato Gualtieri、Henri Margot、Manel Mejbri、Klara Posfay-Barbe和Geraldine Blanchard-Rohner组成的研究团队在《Pediatric Rheumatology》上发表了一项开创性研究。他们在2022年2月至2025年4月期间，对日内瓦大学医院的PFAPA患儿进行了系统性评估，旨在明确这些儿童的疫苗接种覆盖率、疫苗诱导的免疫应答情况以及疾病本身的临床特征。

为了全面回答这些科学问题，研究人员采用了多种关键技术方法。他们首先建立了前瞻性临床队列，严格依据Gattorno标准纳入确诊PFAPA的患儿，系统性收集其临床资料。疫苗接种状况的评估则参照瑞士国家免疫规划，并设定了合理的时间容差窗。在实验室分析方面，团队利用酶联免疫吸附测定（ELISA）和多重免疫分析法检测了针对主要疫苗抗原的抗体水平，并明确了血清保护阈值。此外，他们还采用全外显子组测序技术，使用8基因panel对已知的单基因自身炎症性发热综合征相关基因进行了筛查，以排除单基因病因。统计学分析则采用Stata软件，比较了发热期和间歇期的生物学指标差异。

研究结果

研究特征

研究最终纳入了41名PFAPA患儿，人口统计学数据显示性别分布均衡，平均年龄5.6岁，种族以白种人为主（75%）。近半数患儿（44%）有反复发热的家族史。

遗传分析

对58%的患儿进行的遗传学分析显示，大多数患者未发现致病性单基因变异。少数患儿携带了MEFV、NOD2和TNFRSF1A基因的意义未明变异，但均不认为是PFAPA的致病原因，进一步支持了PFAPA可能为多基因遗传病的观点。

临床表现

患儿首次发热发作的平均年龄为2.2岁。每次发热发作平均持续4.4天，约66%的患儿发作周期为3-6周。所有患儿均有发热，其他常见症状包括咽炎（56%）和淋巴结肿大（41%）。

实验室结果

对发热期（访视1）和间歇期（访视2）的血液指标分析揭示了PFAPA典型的炎症特征。发热期间，白细胞、中性粒细胞和单核细胞计数以及C反应蛋白（CRP）均显著升高，而淋巴细胞计数则显著下降。血小板计数及肝肾功能在两组间无显著差异，印证了疾病的良性过程。患儿的免疫球蛋白水平（IgG, IgA, IgM）均在正常范围内。

疫苗接种覆盖率

在核心疫苗接种方面，PFAPA患儿展现了极高的依从性。第一剂和第二剂DTaP-IPV-Hib-HepB（白喉、破伤风、无细胞百日咳、脊髓灰质炎、b型流感嗜血杆菌、乙肝）疫苗的及时接种率达到95%，第三剂为92%。对于符合条件的儿童，第四剂加强针的接种率为94%，其中77%及时接种。肺炎球菌疫苗前三剂的及时接种率分别为91%、95%和79%。麻疹、腮腺炎、风疹（MMR）疫苗第一剂及时接种率为85%，第二剂为75%。在补充疫苗方面，58%的患儿及时接种了脑膜炎球菌（MenC或MenACWY）疫苗，但MenB疫苗因瑞士推荐时间较晚（2024年），队列中无一人接种。

血清保护结果

血清学检测带来了关键发现：对于白喉、破伤风、麻疹等大多数疫苗抗原，患儿的平均抗体浓度处于正常范围且达到了血清保护水平。然而，肺炎球菌疫苗的血清保护率显著偏低，仅有40%的患儿对至少4种测试血清型产生了保护性抗体（≥0.5μg/ml）。

随访访视

研究结束前（访视3）的随访数据显示，患儿平均年龄为6.0岁。根据疾病活动度，33%的患儿PFAPA非常活跃（过去一年发作>6次），10%为活跃（3-6次），37%为轻度活跃（<3次），令人鼓舞的是，20%的患儿疾病已完全缓解。值得注意的是，15%的已缓解患儿出现了周期性的非发热性症状，其中10%表现为单纯的口腔阿弗他溃疡，其发作频率与既往发热发作相似，这提示PFAPA的疾病谱可能比传统认知更为广泛。

研究结论与意义

这项研究清晰地表明，尽管存在对免疫系统过度反应的担忧，PFAPA患儿在专业的医疗指导和家庭配合下，能够保持与健康儿童相似的高疫苗接种覆盖率。更重要的是，疫苗在这些患儿体内成功诱导了针对大多数抗原的保护性免疫应答，有力地支持了在PFAPA人群中推行常规免疫计划的安全性和有效性。

然而，研究也揭示了一个需要警惕的问题：肺炎球菌疫苗的血清保护率异常低下。这提示PFAPA患儿的免疫系统对某些特定抗原的应答可能存在不足，临床医生应考虑对这部分儿童进行抗体水平监测，或在必要时评估追加接种的可行性。

此外，对疾病自然史的随访观察发现了新的临床现象——部分患儿在发热症状缓解后，会转变为周期性的非发热症状，如复发性阿弗他口炎，这类似于白塞病的早期表现。这一发现为探索PFAPA与白塞病等其它自身炎症性疾病之间的潜在联系提供了新的线索。

综上所述，这项研究为PFAPA患儿的临床管理提供了宝贵的循证医学证据，极大地增强了医患双方对疫苗接种的信心，并为优化该人群的免疫策略指明了方向。未来需要更大规模、包含健康对照的研究，来进一步评估疫苗（尤其是像MenB这样反应原性较强的疫苗）在PFAPA患儿中的免疫原性和安全性，并深入探索其免疫应答的独特机制。