过氧化氢酶基因变异与自闭症谱系障碍中的氧化应激：黎巴嫩北部队列研究及阿立哌唑的体外毒性研究

《International Journal of Developmental Neuroscience》：Catalase Gene Variants and Oxidative Stress in Autism Spectrum Disorder: A Northern Lebanon Cohort and Aripiprazole In Vitro Toxicity

该研究探讨催化酶基因多态性rs7943316与自闭症谱系障碍（ASD）的关联性，并评估抗精神病药物阿立哌唑的细胞毒性机制。通过比较94例（39 ASD患者，55对照）基因型分布，未发现显著关联（p=0.866）。体外实验显示阿立哌唑对酵母生长抑制呈剂量依赖，突变型催化酶、肉碱转运及过氧化物酶体脂肪酸摄取基因敲除株的半数抑制浓度（IC50）显著降低，提示氧化应激和代谢途径是影响药物毒性的关键因素。

　　

摘要

背景

自闭症谱系障碍（ASD）是一种多因素引起的神经发育障碍，受遗传、表观遗传和环境因素的影响。氧化应激和抗氧化酶的多态性，尤其是过氧化氢酶（CAT），被认为与ASD有关，但相关研究结果并不一致。同时，像阿立哌唑这样的药物在ASD治疗中广泛应用，但其细胞毒理学特性尚未完全明确。

方法

共有94名参与者（39名ASD患者和55名对照组）通过四引物扩增耐受突变系统PCR（T-ARMS-PCR）检测了CAT基因的rs7943316多态性。基因型分布使用χ²检验和Fisher精确检验进行了统计比较。在野生型酿酒酵母（BY4741）以及缺乏氧化应激和脂质代谢基因（CAT1、CPT2、PXA2和FAA1）的突变株中进行了体外毒理学实验。通过逐渐增加阿立哌唑的浓度来量化酵母的生长情况，并确定了IC₅₀值。

结果

rs7943316基因型的分布在不同组间没有显著差异（p = 0.866），表明在该黎巴嫩人群中，这种CAT多态性与ASD风险无关。毒理学研究表明，阿立哌唑具有剂量依赖性的生长抑制作用。缺乏CAT1、CPT2或PXA2的突变株的IC₅₀值显著低于野生型（p < 0.05），这表明氧化应激解毒、肉碱介导的乙酰辅酶A转运和过氧化物酶体脂肪酸转运是决定药物敏感性的关键因素。

结论

在该人群中，CAT基因的rs7943316多态性与ASD无关。然而，阿立哌唑的毒性具有剂量依赖性，并受到氧化应激和代谢途径的强烈影响。这些发现支持将遗传学和毒理学方法结合起来，以更好地理解ASD并优化治疗安全性。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。