GPER的药理学刺激可逆转卵巢切除的2型糖尿病大鼠心脏中的线粒体功能障碍

《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》：Pharmacological Stimulation of GPER Reverses Mitochondrial Dysfunction in the Hearts of Ovariectomized Type 2 Diabetic Rats

绝经后糖尿病女性因雌激素缺乏和代谢异常易发心血管疾病，本研究通过激活GPER受体观察其对糖尿病心肌线粒体钙稳态和MCU表达的影响。实验发现G1激动剂通过cAMP/PKA/CREB通路显著上调心肌MCU表达，改善三羧酸循环酶活性、ATP产量及抗氧化酶活性，同时抑制凋亡相关caspase-3表达，证实GPER激活可修复线粒体钙摄取异常并增强功能，为糖尿病心肌病治疗提供新靶点。

　　

摘要

绝经后的糖尿病女性由于雌激素缺乏和代谢功能障碍，面临更高的心血管疾病风险。线粒体钙稳态对心肌细胞的存活和能量产生至关重要；然而，在雌激素缺乏的糖尿病心脏中，这一过程的调控机制尚未完全明了。本研究旨在探讨激活G蛋白偶联雌激素受体1（GPER）通过线粒体钙转运蛋白（MCU）对卵巢切除（OVX）并患有2型糖尿病（OVX-T2D）的大鼠心脏线粒体钙调节的影响。2型糖尿病是通过高脂饮食联合单次剂量的链脲佐菌素（30 mg/kg）诱导的。实验动物被分为三组：OVX组、OVX+T2D组以及接受GPER激动剂G1治疗的OVX+T2D组。研究结果表明，GPER的激活显著增强了心脏中MCU的表达，这一过程通过cAMP/PKA/CREB信号通路实现。这种增强与三羧酸循环酶（PDH和α-KGDH）活性的提高以及线粒体ATP生成的改善有关。此外，G1治疗还降低了氧化应激标志物（MDA）的水平，并提高了抗氧化酶（SOD）的活性，表明线粒体的氧化还原平衡得到改善。值得注意的是，GPER的刺激还抑制了caspase-3的表达，表明心脏组织中的细胞凋亡减少。这些结果表明，GPER的激活能够恢复线粒体对钙的摄取并增强糖尿病绝经后心脏的线粒体功能。本研究揭示了一种新的调控机制，即GPER通过上调MCU及相关代谢和抗凋亡途径来增强心脏线粒体的韧性。针对GPER可能成为缓解绝经后女性糖尿病性心肌病的一种有前景的治疗策略。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究中使用和/或分析的数据集可应合理要求向通讯作者索取。