姜堂调脂方通过抑制cGAS-STING通路缓解高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖相关2型糖尿病

江糖方（JTTZF）通过抑制cGAS-STING/TBK1/NF-κB通路改善肥胖相关2型糖尿病（T2D）的糖脂代谢紊乱和肝损伤，其活性成分包括小檗碱衍生物和五味子苷类。研究采用UHPLC–MS分析代谢物，建立小鼠和斑马鱼模型，发现JTTZF显著降低血糖、血脂，减轻肝脏脂质沉积和炎症反应，机制涉及调控cGAS-STING通路磷酸化标志物。

　　

江唐调脂方（JTTZF）对肥胖相关2型糖尿病的调控机制研究一、研究背景与意义

随着全球肥胖率的持续攀升，肥胖相关2型糖尿病（obesity-related type 2 diabetes, T2D）已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。世界卫生组织数据显示，1990年至2022年间成年糖尿病患病率从7%激增至14%，肥胖人群糖尿病风险增加2-4倍。传统中医理论认为，此类疾病与"痰瘀互结、热毒内蕴"密切相关，需通过多靶点干预恢复代谢平衡。JTTZF作为基于《伤寒论》的经典方剂改良产物，已临床验证其改善血糖、血脂代谢及胰岛素抵抗的疗效，但作用机制尚未明确。本研究通过整合化学组学、动物模型及分子生物学技术，系统揭示了JTTZF治疗肥胖相关T2D的核心靶点与通路。二、研究创新点

1. **多组学联用技术**：首次采用超高效液相色谱-质谱联用（UHPLC-MS）技术解析中药复方成分，结合斑马鱼与小鼠双模型验证，构建从分子成分到整体效应的完整证据链。

2. **代谢-免疫互作机制**：发现JTTZF通过cGAS-STING/NF-κB信号轴同时调节代谢紊乱与炎症反应，突破传统"代谢-免疫"二分法认知。

3. **活性成分定位**：明确14种原型成分（如小檗碱衍生物、厚朴酚等）经口服吸收后靶向肝脏，建立中药成分-组织分布-药效关联模型。三、核心发现解析

（一）化学成分与吸收特征

JTTZF经UHPLC-MS分析鉴定出371种化合物，其中14种原型成分（PC）在小鼠肝脏富集，包括：

- **小檗碱类生物碱**（Coptis chinensis）：Demethyleneberberine（M0001）和Epiberberine（M0002）经口服生物利用度达68-72%，其代谢产物可抑制AMPK通路活性，改善脂质氧化应激。

- **香豆素类化合物**（Aloe vera）：Rhein（M0015）通过诱导线粒体自噬清除受损细胞器，恢复肝细胞能量代谢。

- **木脂素类成分**（Schisandra chinensis）：Secoisolariciresinol（M0014）调节PPARγ/AMPK双通路，抑制肝脏炎症因子释放。

值得注意的是，其中5种首次报道经肠道吸收后靶向肝脏，为后续开发肝靶向制剂提供依据。（二）动物模型与疗效验证

1. **斑马鱼模型**：HFD喂养5天诱发糖尿病模型后，JTTZF（160μg/mL）组血糖水平较模型组降低42.3%，HDL-C提升1.8倍，且胰腺β细胞再生效率提高35%。组织学显示肝细胞脂滴减少62%，线粒体嵴结构完整度恢复至对照组的87%。

2. **小鼠模型**：STZ联合HFD构建的糖尿病模型显示，JTTZF-H（7.80g/kg/d）组：

- 体重增长抑制率达61.2%（较模型组减少23.5g）

- 空腹血糖（FBG）从32.4mmol/L降至18.7mmol/L

- 肝脏ALT/AST活性降低58-64%

- 脂肪组织炎症因子IL-6浓度下降72%

疗效与阳性对照药二甲双胍相当（p<0.0001），且具有剂量依赖性（p=0.003-0.0001）。（三）关键信号通路解析

1. **cGAS-STING轴抑制**：通过免疫荧光与Western blot证实，JTTZF使STING蛋白表达量下降68%，磷酸化TBK1（p-TBK1）水平降低54%，NF-κB核转位抑制率达79%。该效应与STING抑制剂C-176（4mg/kg）组学特征高度吻合（R2=0.92）。

2. **代谢-免疫互作**：发现JTTZF同时激活AMPK/mTOR通路（提高S6K磷酸酶活性）和Nrf2抗氧化通路（上调HO-1表达），形成"代谢稳态-炎症抑制"双重调控网络。

3. **线粒体保护机制**：透射电镜显示，JTTZF组肝细胞线粒体嵴完整性恢复至对照组的83%，与FAM13L（线粒体伴侣蛋白）表达量提升1.7倍相关。四、临床转化价值

1. **多成分协同效应**：14种原型成分中，小檗碱类（Coptis chinensis）与厚朴酚类（Schisandra chinensis）组合可产生协同降糖作用，其联合效应指数达1.32。

2. **肠道菌群调控**：宏基因组分析显示，JTTZF治疗使厚壁菌门（Bacteroidetes）占比提升19%，其中拟杆菌属（Faecalibacterium）丰度增加2.3倍，与改善胰岛素敏感性呈显著正相关（r=0.76）。

3. **安全性优势**：治疗窗达100-300μg/mL，较二甲双胍宽泛2-3倍，且未观察到肝毒性（ALT<40U/L，AST<30U/L）。五、理论突破与启示

1. **突破传统中药研究范式**：首次建立"化学指纹-组织富集-通路激活"三级验证体系，为复方机制研究提供新方法。

2. **信号通路交叉调控**：揭示cGAS-STING轴与AMPK/mTOR通路存在物理连接（蛋白互作验证），为多靶点药物设计提供理论支撑。

3. **动态干预时机**：代谢组学显示，JTTZF在糖尿病早期（3周干预）即可抑制脂多糖诱导的TLR4/NF-κB通路激活，而二甲双胍需在糖耐量受损阶段（6周）才显现疗效。六、研究局限性及展望

1. **样本代表性局限**：现有研究主要基于 SPF级动物模型，未来需开展多中心临床试验验证转化效果。

2. **代谢通路复杂性**：未完全解析STING抑制后cGAS的再生机制，需开发实时检测cGAMP的技术手段。

3. **临床应用适配性**：当前剂量设计基于实验室研究，实际临床应用需优化剂型（如纳米制剂）和给药方案。本研究为传统中药复方现代化研究提供了范本，其发现的代谢-免疫双重调控机制，为开发新型抗糖尿病药物开辟了新方向。后续研究建议开展：（1）基于器官芯片的动态药效学模型；（2）JTTZF组分在3D肝类器官中的定向代谢研究；（3）STING/cGAS信号轴与肠道菌群互作的机制解析。