用于管理登革热爆发的最优控制技术：一种先进的数学建模方法

《Natural Sciences》：Optimal-Control Techniques for Managing Dengue Outbreaks: An Advanced Mathematical Modeling

登革热防控优化研究提出整合公众意识、临床治疗、灭成虫及灭幼虫四项措施的最优控制框架，基于SEIR-SEI模型和Pontryagin最大原理，结合MATLAB数值模拟，发现策略四（公众意识+治疗+灭成虫）在74.7天内实现疫情消除，效率较自然衰减提升72.66%，验证了多措施协同的必要性及模型可靠性。

　　在热带和亚热带地区，登革热依然是一个重大的公共卫生威胁。本研究开发了一个通用的人-蚊虫SEIR-SEI最优控制框架，整合了四种随时间变化的干预措施：公众意识/行为保护、临床管理、成虫杀虫剂喷洒以及幼虫源减少/杀虫剂使用。这些控制措施分别通过减少有效的人-蚊虫接触、提高人类康复率、增加成虫蚊虫死亡率和抑制蚊虫繁殖来发挥作用。研究的目标是在有限时间范围内，最小化人类和蚊虫的感染负担以及干预措施的二次成本。通过应用庞特里亚金最大原理，我们推导出最优性的必要条件，并使用数值方法解决由此产生的两点边界值问题。在MATLAB中进行的数值模拟结合了孟加拉国的真实数据，进行了基本再生数和关键传播与控制参数的不确定性与敏感性分析，结果显示策略4（包括公众意识、治疗和杀虫剂喷洒）是最有效且成本效益最高的方法。该策略将疾病消除所需时间从超过100天缩短至约74.7天，比自然衰减快72.66%。研究结果表明，所提出的控制策略可以显著遏制登革热的传播，并支持有针对性的公共卫生干预措施，以有效管理疫情。

登革热是一种由病毒引起的传染病，通过受感染蚊虫的叮咬传播给人类。每年全球约有三百万个病例，主要流行于热带和亚热带地区。登革热主要通过雌性*Aedes aegypti*蚊虫传播，其有四种密切相关的血清型：DENV-1到DENV-4。人类从这些病毒中恢复后，对其他血清型的免疫力是部分的且暂时的，因此再次感染的风险仍然存在。二次感染可能引发抗体依赖性增强（ADE），使人体免疫反应引发更严重的临床症状。登革热通常在被感染蚊虫叮咬后3至14天内出现症状。1950年，菲律宾和泰国首次观察到与高死亡风险相关的严重登革热形式。近年来，登革热已成为亚洲、拉丁美洲和非洲地区住院和死亡的主要原因之一。

孟加拉国在过去十年中经历了登革热病例的急剧上升。登革热已成为该国致命的公共卫生危机，并且每年都在演变为一种持续的流行病。登革热最初主要出现在一些主要城市，如奇塔甘格和达卡，但近年来已蔓延至全国。从2015年到2018年，病例数量逐步增加，但在2019年出现了一个显著的激增，报告了超过10万例病例。2020年，由于新冠疫情期间的个人防护措施，病例数量急剧下降。然而，2023年孟加拉国经历了有史以来最大的疫情，感染人数超过32.1万，死亡人数达1705人。研究指出，此次疫情的主要原因是不足的蚊虫控制策略、气温上升以及不良的水资源管理。

已有多种数学模型被提出并分析，以控制登革热在世界各地的传播。Rodrigues等人分析了一种疫苗模型，考虑了某些控制干预措施对登革热传播的影响，并提出了一种用于研究疫苗接种过程的分隔模型，展示了疫苗接种的不同方式，如随机群体和儿童疫苗接种，以及它们的耐用性和有效性。另一项研究开发了一种基于SEIR的登革热模型，以了解巴基斯坦白沙瓦的疾病动态，并提出了诸如喷洒杀虫剂、疫苗接种等控制策略理论，以减少干预成本。Denysiuk等人开发了一种多目标最优控制模型，以实现感染减少和成本最小化，其干预措施包括使用杀虫剂和控制成虫蚊虫，并采用帕累托决策框架进行优化。此外，还有一些基于模型的研究，展示了多种消除登革热的干预措施。

现有的研究大多使用人-蚊虫SEIR-SEI系统来建模登革热，并常加入疫苗接种、治疗或蚊虫控制等干预措施。这些研究通过敏感性分析明确阈值，并在有限的时间范围内最小化感染率，同时考虑实施成本。然而，仍然存在一些局限性：许多模型设定特定于特定地区，并将目标与本地假设结合；控制渠道通常是不完整的（大多数模型仅包含一个或两个干预措施，很少将行为保护、临床管理、成虫杀虫剂和幼虫源减少相结合）；假设并未明确映射到发病率、康复或人口统计学等模型项中；目标通常仅惩罚人类负担，即使蚊虫感染被直接操控；稳健性检查（不确定性带/保留检查）有限，这限制了对消除时间与成本效益的推断。因此，研究的空白在于开发一种通用、透明的最优控制框架，能够同时整合针对接触、康复、成虫蚊虫死亡率和蚊虫繁殖的四个互补干预措施，并将假设、模型项和控制杠杆之间的联系明确化；平衡人类和蚊虫的感染负担与实施成本；并且保持设定的独立性，仅使用本地数据进行校准和说明。

数学建模和最优控制可以用于预测传染病的动态变化。因此，本研究通过开发一种不依赖于国家的SEIR-SEI最优控制模型，解决了这一研究空白。该模型整合了四种有界的、随时间变化的控制措施（公众意识/行为、临床管理、成虫杀虫剂和幼虫源减少），并设定了一个目标函数，以最小化人类和蚊虫的感染负担以及干预措施的二次成本。通过应用庞特里亚金最大原理，我们推导出最优性条件，并使用数值方法解决由此产生的两点边界值问题。我们还提供了一个从假设到模型项的显式映射，并在发病率、康复、成虫蚊虫死亡率和繁殖率中展示了其与控制杠杆之间的联系，并提供了稳健性证据（敏感性/不确定性分析和简单的保留检查），表明协调的混合策略在减少峰值感染率、累积感染和消除时间方面优于单一干预措施，并且成本更低。

本研究通过开发一个整合四个控制措施的模型，为登革热的控制提供了一个更全面的实施框架。该模型适用于需要动态估计参数的地区，能够更好地理解登革热传播的动态，尤其是在某些流行病学参数随时间变化的地区。模型的参数描述见表1，其中详细列出了每个参数的含义及其数值。通过敏感性分析，我们发现某些参数对登革热传播的影响显著，如蚊虫的平均叮咬率、从蚊虫到人类的病毒传播概率、蚊虫感染概率以及蚊虫感染率。这些参数对基本再生数具有强烈的正向影响，表明它们在加速传播动态中的关键作用。相反，康复率、公众意识、增强治疗设施和喷洒杀虫剂的敏感性指数为高度负值，表明通过增强这些四个关键参数可以显著减少感染的传播。这些发现强调了提高这些控制参数值对于消除登革热的重要性。

本研究还进行了参数估计，利用孟加拉国的真实数据来确定模型参数。数据覆盖了2024年8月5日至2024年11月12日的100天，并从孟加拉国卫生服务总局的官方网站获取。部分参数值来自现有文献，例如根据Worldometer的数据，孟加拉国的人口总数和平均寿命，使得我们能够计算出人类的自然死亡率。与感染相关的一些参数，如人类的感染率、自然康复率、因登革热死亡的人类死亡率以及蚊虫的死亡率，是通过结合非线性最小二乘法优化和MATLAB中的ode45求解器进行估算的。这些参数值与真实数据一致，并在10天内进行了验证。

在本研究中，我们采用数值方法对五个控制策略进行了模拟，以评估最优控制措施的效果。这些策略包括：

1. 公众意识（使用蚊帐、清除积水）和杀虫剂喷洒的组合；
2. 治疗和幼虫源减少的组合；
3. 公众意识、杀虫剂喷洒和幼虫源减少的组合；
4. 公众意识、治疗和杀虫剂喷洒的组合；
5. 所有四个控制措施的组合。

模型在100天的时间范围内进行了模拟，并展示了不同策略对人类和蚊虫人口的影响。通过敏感性分析和模拟结果，我们发现单一或部分干预措施无法完全消除登革热，必须结合多种干预措施。策略4（公众意识+治疗+杀虫剂喷洒）在消除登革热方面最为有效且成本效益高，能够在约74.7天内实现疾病消除，比自然衰减快72.66%。策略5（所有四个干预措施）虽然显示出相似的效果，但需要更多的资源，因为一旦杀虫剂喷洒实施，幼虫源减少的额外效益几乎可以忽略不计。

本研究还与先前的工作进行了比较，发现混合策略在登革热控制中的优越性与最优控制分析一致，这些分析倡导在登革热防控中同时实施人类行为和蚊虫管理。我们的研究进一步扩展了这些发现，通过嵌入四个有界的控制措施并明确其作用机制，证明了在参数不确定性下策略的稳健性。此外，我们发现，在100天的模拟窗口内，添加幼虫源减少措施对公众意识+杀虫剂喷洒+治疗的组合影响较小，这与报告指出幼虫控制具有延迟效应且在传播激增前最有效相一致。敏感性分析表明，蚊虫叮咬率、人类感染率、传播概率和蚊虫死亡率是影响疾病传播的最重要参数。这些发现强调了结合医疗管理和蚊虫源减少的重要性，以实现长期的疾病控制。

尽管本研究在理论上和实践中取得了重要进展，但仍存在一些方法上的局限性。首先，模型假设了同质混合的单血清型SEIR-SEI系统，忽略了空间异质性，如不同社区的聚集性或人口流动性。其次，免疫性的简化导致未明确考虑二次感染和抗体依赖性增强（ADE）的影响，仅以风格化的方式处理免疫衰减。此外，模型未考虑气候驱动因素，如降雨量和温度对传播的影响，以及季节性变化。最后，成本结构采用了二次成本和箱形约束，从而产生平滑的内部控制措施，而其他物流或库存不足的约束可能导致切换策略。这些局限性限制了模型在更广泛情境下的泛化能力。未来的研究可以扩展到包括气候协变量、血清型结构、空间目标和时间变化的操作效率，以更全面地测试政策建议的稳健性。

本研究的结论是，结合公众意识宣传、医疗治疗和杀虫剂喷洒的综合方法是孟加拉国登革热控制最有效的策略。这些结果为政策制定者提供了宝贵的见解，强调了需要制定综合控制方案，以同时应对人类和蚊虫种群，确保登革热的快速和高效消除。研究结果还表明，单一或部分干预措施无法完全消除登革热，必须采用多措施干预。策略4在消除人类感染方面表现出色，能够在约74.7天内实现疾病消除，比自然衰减快72.66%。而策略5虽然显示出相似的效果，但需要更多的资源，因为一旦杀虫剂喷洒实施，幼虫源减少的额外效益几乎可以忽略不计。

综上所述，本研究通过开发一个整合四个互补干预措施的SEIR-SEI最优控制模型，为登革热的防控提供了一个全面的实施框架。模型能够有效地减少传播，同时保持成本效益，为公共卫生政策的制定提供了科学依据。研究结果不仅有助于理解登革热的传播动态，还为制定有效的干预措施提供了指导，特别是在孟加拉国这样的高发地区。