ACTC1通过上调BMP4表达促进前列腺癌进展的机制研究

《BMC Cancer》：ACTC1 promotes tumor progression by upregulating BMP4 expression in prostate cancer

本研究针对前列腺癌(PRAD)进展机制不清的问题，开展了ACTC1基因功能研究，发现ACTC1在PRAD中显著上调，通过体外功能实验和体内荷瘤实验证实ACTC1促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，RNA测序分析揭示ACTC1通过调控BMP4表达驱动肿瘤进展，为前列腺癌治疗提供了新的潜在靶点。

　　

前列腺癌作为全球男性发病率最高的恶性肿瘤之一，其治疗困境特别是晚期前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的治疗难题，一直是临床面临的重大挑战。尽管近年来在分子机制研究和靶向治疗方面取得了显著进展，但驱动前列腺癌发生发展的关键分子机制仍未完全阐明，这严重限制了有效治疗策略的开发。在这种背景下，寻找新的致癌驱动因子成为前列腺癌研究领域的重要方向。

在这项发表于《BMC Cancer》的研究中，张珂、吴珂等研究人员将目光投向了一个意想不到的靶点——ACTC1(α-心肌肌动蛋白1)。这个传统上被认为仅在心脏肌肉收缩中发挥作用的细胞骨架蛋白，在肿瘤中可能扮演着什么角色？这个问题引发了研究团队的浓厚兴趣。

通过整合分析多个公共数据库(GEO数据集)，研究人员发现ACTC1在前列腺癌组织中显著上调。这一发现在75例临床样本中通过免疫组化得到了验证。更重要的是，生存分析显示ACTC1高表达与患者不良预后显著相关，提示ACTC1可能在前列腺癌进展中发挥重要作用。

为了验证这一假设，研究团队开展了一系列严谨的功能实验。他们在LNCaP、PC-3和DU145等前列腺癌细胞系中过表达ACTC1，发现这显著促进了肿瘤细胞的增殖和迁移能力。相反，敲低ACTC1则有效抑制了这些恶性表型。这些体外发现在小鼠荷瘤实验中得到了进一步证实，ACTC1过表达显著促进了移植瘤的生长。

机制探索是本研究的重要亮点。通过RNA测序(RNA-seq)技术，研究人员发现ACTC1过表达引起了广泛的转录组变化，特别是富集于免疫和炎症相关通路。在众多差异表达基因中，BMP4(骨形态发生蛋白4)引起了研究人员的注意。作为TGF-β(转化生长因子-β)超家族成员，BMP4在肿瘤中的作用复杂多样，但在前列腺癌中主要发挥促癌作用。

关键性的拯救实验为ACTC1-BMP4轴的存在提供了有力证据。当研究人员在ACTC1敲低的细胞中同时过表达BMP4时，发现BMP4能够有效逆转ACTC1缺失对细胞增殖、克隆形成、迁移和侵袭的抑制作用。这一发现明确表明BMP4是ACTC1下游的关键效应分子。

本研究采用的关键技术方法包括：公共数据库(GEO、TCGA-PRAD)的生物信息学分析、75例临床样本的免疫组化验证、前列腺癌细胞系(LNCaP、PC-3、DU145)的体外功能实验(CCK-8、Transwell、伤口愈合等)、RNA测序分析、以及小鼠体内荷瘤实验。这些方法的综合运用确保了研究结论的可靠性。

ACTC1促进前列腺癌细胞增殖和迁移

研究人员通过CCK-8实验发现，过表达ACTC1使三种前列腺癌细胞系的增殖能力提高了1.5-3倍。Transwell实验显示ACTC1过表达使细胞迁移能力增强至1.5-1.75倍。动物实验进一步证实，ACTC1过表达使移植瘤体积增大约1.5倍，肿瘤重量显著增加。

转录组分析揭示ACTC1调控免疫和炎症通路

RNA测序鉴定出334个差异表达基因，其中96个上调，237个下调。GO(基因本体)富集分析显示这些基因显著富集于免疫应答、趋化作用和I型干扰素信号等通路。KEGG(京都基因与基因组百科全书)分析表明ACTC1调控的基因主要参与细胞因子-细胞因子受体相互作用、Toll样受体信号等通路。

BMP4介导ACTC1驱动的恶性表型

实验证实ACTC1过表达显著上调BMP4 mRNA水平。拯救实验表明，BMP4过表达能够逆转ACTC1敲低对细胞增殖的抑制作用。克隆形成实验显示BMP4过表达恢复了ACTC1缺失导致的克隆形成能力下降。

BMP4恢复ACTC1调控的细胞运动能力

Transwell迁移和侵袭实验表明，BMP4过表达能够挽救ACTC1敲低导致的细胞迁移和侵袭能力缺陷。伤口愈合实验进一步证实BMP4可以逆转ACTC1缺失对细胞迁移的抑制作用。

该研究的结论部分强调，ACTC1作为前列腺癌的新型致癌驱动因子，通过调控BMP4表达促进肿瘤进展。这一发现不仅拓展了人们对细胞骨架蛋白功能的认识，更重要的是揭示了一个全新的ACTC1-BMP4信号轴，为前列腺癌特别是晚期和去势抵抗性前列腺癌的治疗提供了新的潜在靶点。

研究人员在讨论中指出，虽然BMP通路抑制剂如LDN-193189和DMH1在临床前研究中显示出潜力，但由于BMP4在正常组织中的背景依赖性作用，其临床应用受到限制。因此，靶向上游调控因子ACTC1可能为调节BMP4信号提供更特异、可行的策略。这一发现为开发ACTC1指导的治疗方法奠定了理论基础，对改善晚期前列腺癌患者的治疗效果具有重要意义。

然而，研究也存在一定局限性，如ACTC1调控BMP4表达的具体分子机制尚未完全阐明，需要在未来研究中进一步探索。此外，虽然在多个数据库和临床样本中验证了ACTC1的上调，但在更大规模、注释更完善的队列中验证其独立预后价值将是下一步工作的重要方向。

总体而言，这项研究首次系统揭示了ACTC1在前列腺癌中的致癌作用及其通过BMP4介导的分子机制，为理解前列腺癌生物学提供了新视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。随着对ACTC1-BMP4轴功能的深入探索，这一信号通路有望成为前列腺癌精准治疗的新突破口。