使用视野缺损数据对早期年级放射诱发视神经病变进行多变量NTCP预测：一项前瞻性铅笔豆扫描质子治疗队列研究

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Multivariable NTCP prediction of early grade radiation-induced optic neuropathy using visual field deficit in a prospective pencil bean scanning proton therapy cohort

本研究通过前瞻性设计，结合定量视觉检查和剂量学分析，开发了一个预测质子治疗中早期中重度辐射性视神经病变（RION）的多变量NTCP模型。结果显示基线视觉场损害和视交叉超过50Gy剂量是主要风险因素，随机森林模型预测效能达0.8。

　　

Thao-Nguyen Pham|Nathan Azemar|Thibaud Mathis|Gary Delattre|Mathieu Seraphim|Jean-Claude Quintyn|Juliette Thariat

诺曼底卡昂弗朗索瓦·巴克莱斯中心放射肿瘤科

摘要

目的/目标

放射诱导的视神经病变（RION）在约4%的眼外肿瘤患者中发生。现有的预测模型能够可靠地识别出4级的RION，此时失明已是不可逆的。我们开发了一个敏感的多变量NTCP模型，结合定量视觉结果和剂量组学数据，以预测接受笔形束扫描质子治疗的患者中更早期的2级及以上RION。

材料/方法

这项前瞻性研究包括了患有视神经旁头颈部癌症（HNC）和中枢神经系统（CNS）肿瘤的患者，他们在基线和每半年接受标准化的眼科评估。对视神经、视交叉和视网膜的剂量进行了分析。RION被定义为视野缺损低于-6 dB（2级及以上）。我们使用逻辑回归和随机森林等预测模型，并通过减少多重共线性和逐步特征选择来识别RION的最相关预测因素。

结果

在238名患者中，105名患者在放疗前没有或仅有轻微的视觉缺陷（179只眼睛，中位年龄58.1岁），经过分析，在3.6年的中位随访期间，有42只眼睛（23.5%）发展为2级及以上的RION，发病时间为12.1个月。Lyman-Kutcher-Burman模型的预测价值较低（AUC=0.5）。RION与临床特征相关，包括年龄（R=0.24，p<0.001，相关性较弱）、高血压（R=0.23，p=0.002，相关性较弱）、胆固醇水平（R=0.24，p=0.004，相关性较弱）以及基线视野平均缺损（R=-0.39，p<0.001，相关性中等）。结合剂量组学的随机森林模型获得了0.8的AUC。基线缺损（可能是由于肿瘤压迫/手术引起）和视交叉受到的剂量超过50Gy（V₅₀ chiasma）是最强的预测因素。基线时有轻微缺损的患者发生RION的风险是没有任何缺损患者的3.29倍（95% CI：2.87–3.38）。视交叉的V₅₀超过50%与RION风险增加1.59倍相关（95% CI：1.54–1.61）。女性患者的NTCP值高于男性（29.8% vs 21.0%；95% CI：25.0–34.6% 和 17.1–24.9%）。高胆固醇（36.7%，95% CI：34.2–39.3% vs 24.7%，95% CI：22.1–27.3）和高血压（36.3%，95% CI：33.9–38.7% vs 24.2%，95% CI：21.7–26.7）患者的NTCP值也较高。

结论

前瞻性和标准化的视觉评估显示，使用视野视野计检测到2级及以上RION的风险为23.5%。性别、血管并发症、肿瘤压迫或手术对视路的预先损伤以及视交叉受到的剂量是RION的风险因素。

引言

放射诱导的视神经病变（RION）在大约4%的头颈部（HNC）或中枢神经系统（CNS）的眼外肿瘤患者以及14%的眼内肿瘤患者中发生，尤其是在放疗后。RION可能导致不可逆的视力丧失[1,2]。传统的视觉功能评估基于患者在常规就诊时的自我报告。RION也可以使用不良事件分级通用术语标准（CTC）进行评估和分级，但这些标准依赖于视力敏锐度，而这并不能特异性地反映视神经的损伤，而更多地反映了视网膜的损伤；即使在管状视野的情况下，只要黄斑未受损，视力敏锐度也可能保持。视力敏锐度还可能受到泪腺损伤（干眼症）或晶状体损伤（白内障）的影响。相比之下，视野视野计能更准确地评估视神经功能。它广泛用于测量青光眼性视神经病变和视神经炎等疾病的临床影响[3]。视野视野计在检测周边视力丧失方面比视力敏锐度更敏感，而在RION中，周边视力丧失通常先于中央视力的变化[4,5]。它还可以作为整体视觉功能的定量替代指标，并根据视野象限的损伤模式确定神经纤维损伤的位置。然而，在临床研究中，视野视野计在监测RION方面的应用并不系统。大多数研究依赖于不太敏感的测量方法，这限制了早期识别RION以及将视野变化与神经纤维损伤相关联的能力。

虽然一些风险因素已被一致识别，但现有的模型（如Lyman-Kutcher-Burman（LKB）模型）虽然能够合理地预测失明，但在早期检测（如2级RION）方面缺乏敏感性，干预措施[6]主要依赖于剂量指标和临床变量[1,7]；并且主要基于回顾性数据集[1,2,[7], [8], [9], [10]]。通过使用敏感和定量的视觉功能评估方法，可以更好地理解RION。此外，预测早期到晚期的RION对于优化治疗计划和降低个体患者的RION风险是必要的。特别是对于旨在最小化风险器官（OARs）剂量的放疗方式而言。在这方面，质子治疗作为一种有前景的方法，可以在确保有效控制肿瘤的同时，减少这些结构的辐射暴露[7,11,12]。

由于光子和质子辐射在物理和潜在生物学上的差异，需要专门的预测模型来评估接受质子治疗的患者的RION风险。本研究旨在为接受笔形束扫描质子治疗的中枢神经系统/HNC肿瘤患者开发一个预测模型，以早期识别中度至重度（在严重视力丧失或失明之前），即2级及以上的RION，该模型基于系统的定量眼科监测。

数据收集

自2018年起进行了一项前瞻性质子治疗研究，得到了机构审查委员会的批准。对于有视力恶化风险的患者，需要在基线时进行全面的眼科评估，之后每年两次，两年后每年一次。通过在每周的质子治疗肿瘤委员会会议上选择被诊断为有眼部毒性风险的患者来丰富研究队列。眼科评估包括使用视野视野计进行视野检查等。

人群特征

在全部238名患者中，有105名患者的179只眼睛符合纳入和排除标准（图2），他们在放疗前具有良好的视觉功能。中位年龄为58.1岁（范围：19.5–89.4岁），其中40名为男性，65名为女性。关于并发症，29名患者（27.6%）患有高血压，10名患者（9.5%）患有糖尿病，20名患者（19.0%）胆固醇水平高，32名患者（30.5%）有吸烟史。中位随访期为

讨论

通过使用标准化的前瞻性眼科评估，本研究旨在通过更早地（即2级及以上）检测RION，从而比现有模型更敏感地预测RION。我们通过整合临床和剂量学因素，提高了对接受质子治疗的视神经旁中枢神经系统/HNC癌症患者2级及以上RION的预测能力。

我们的发现突显了现有预测模型的局限性，并展示了将视野缺损纳入风险评估的优势。

结论

现有的模型主要关注严重毒性，几乎无法捕捉到中度/2级RION。通过使用基线和随访期间的标准化视觉评估以及视野视野计作为RION的敏感替代指标，我们发现使用视野视野计检测到2级及以上RION的风险为23.5%。在所有评估的预测因素中，最重要的风险因素是基线视野缺损和视交叉受到的辐射剂量。其他相关因素还包括性别等。

伦理声明

伦理声明：本研究使用的数据已获得机构审查委员会的批准（批准编号：INT-24-016）。

资助

PMRT ERDF-FSE 2014-2020（资助编号：18P03532/18 E01765），SEQ-RTH22（INCa提供的资助编号：2023-017，用于基于体素的毒性分析），以及PTCOG医学研究资助2024。

数据和材料的可用性

数据可应要求提供。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。