用于肾肿瘤的立体定向体部放射治疗：一项前瞻性二期临床试验

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Stereotactic body radiotherapy for renal tumors: a prospective phase 2 clinical trial

前瞻性II期单臂研究评估肾脏立体定向放疗（SBRT）对肾功能的影响，纳入30例患者32个肾脏肿瘤，中位年龄76岁，93%有慢性肾脏病（CKD≥2）。主要终点为2年内eGFR变化，结果显示中位eGFR从基线47.5降至39.5（P<0.001），非劣效性未达（-8.7 vs -6.974）。单因素分析显示时间、肿瘤大小、CKD阶段与肾功能下降相关，多因素分析仅时间显著。局部控制率96.7%，≥2级毒性4.3%。2年生存率83.6%。提示SBRT可致中度肾功能下降，但保留治疗可行性，需优化剂量学策略。

　　在当今医学技术不断进步的背景下，立体定向体部放射治疗（SBRT）作为一种新兴的非侵入性治疗手段，正在为无法接受手术的肾肿瘤患者提供新的希望。SBRT以其精准的剂量投递能力和对周围正常组织的最小损伤而受到关注，尤其是在处理肾癌或其他肿瘤转移至肾脏的情况时。然而，由于肾脏对放射线的高度敏感性，如何在保证肿瘤控制的同时最大程度地保护肾功能，成为临床研究中的关键问题。这项研究旨在探讨SBRT对肾功能的影响，为肾癌患者的治疗决策提供更加科学和全面的依据。

### 研究背景与意义

肾细胞癌（RCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率持续上升。尽管手术切除（包括部分或根治性肾切除）仍然是局部RCC治疗的标准方案，但部分患者因年龄、合并症或肿瘤位置等因素，无法接受手术或选择放弃手术。在这样的临床情境下，微创或非离子化治疗方式，如射频消融（RFA）和冷冻消融（cryotherapy），成为替代选择。然而，这些方法在某些情况下可能难以实施，例如肿瘤位置不佳或体积过大。因此，SBRT作为一种精准的放疗技术，正逐渐被纳入肾癌治疗的考虑范围。

SBRT的核心优势在于其能够以高剂量精确照射肿瘤，同时减少对周围正常组织的损伤。然而，尽管已有大量回顾性研究报道了SBRT在肾癌治疗中的疗效，但其对肾功能的长期影响仍缺乏前瞻性数据支持。因此，这项研究的开展具有重要的临床意义，旨在通过一个前瞻性、II期、单臂临床试验，评估SBRT对肾功能的影响，特别是eGFR（估算肾小球滤过率）的变化。研究结果不仅有助于优化SBRT的治疗策略，还能为患者提供更准确的预后信息和风险评估。

### 研究方法与设计

本研究是一项前瞻性、II期、单中心临床试验（NCT03747133），主要纳入了接受SBRT治疗的肾肿瘤患者，包括原发性肾癌和转移性肾肿瘤。纳入标准包括患者年龄≥18岁，ECOG评分0-3，且肿瘤适合进行SBRT。最初，研究对肿瘤大小设定了限制（≤6 cm），但在研究过程中，这一限制被取消，只要求在放疗计划中能够满足剂量约束即可。

为了评估肾功能的变化，研究团队采用eGFR作为主要终点，该指标能够反映肾脏的总体功能状态。此外，研究还纳入了其他肾功能相关指标，如血清肌酐水平、肾功能扫描（包括同位素肾图和99m-TC-DMSA SPECT/CT）、尿蛋白/肌酐比值等，以全面评估SBRT对肾脏的影响。研究团队还关注了急性与晚期毒性反应、患者生活质量（QoL）以及肿瘤控制情况。

在统计学设计上，研究采用了一种单样本t检验用于非劣效性分析，设定的非劣效性界限为-6.974 mL/min/1.73 m2，这一数值基于研究设计时的文献回顾。研究团队认为，这一界限能够合理反映SBRT对肾功能的潜在影响，同时避免过于保守的假设。如果SBRT的平均eGFR下降值在非劣效性界限之内，则可认为其对肾功能的影响不显著。

### 研究结果与分析

本研究共纳入了30名患者，涉及32个肾肿瘤。患者的中位年龄为76岁（IQR 73-82），多数患者存在显著的合并症（中位Charlson合并症指数为8，IQR 7-9），并且93%的患者患有慢性肾病（CKD）阶段≥2（eGFR ≤60 mL/min/1.73 m2）。此外，大多数患者（约75%）的肿瘤为cT1b阶段，中位肿瘤大小为43 mm（IQR 35-51 mm），提示患者群体以老年、合并症较多、肾功能较差为特点。

研究的主要结果显示，尽管SBRT在肿瘤控制方面表现出良好的效果（2年局部控制率为96.7%），但其对肾功能的影响不容忽视。在SBRT治疗后的24.5个月（IQR 20-36.2个月）中，患者的eGFR平均下降了8.7 mL/min/1.73 m2，这一数值显著高于研究设定的非劣效性界限（-6.974）。因此，研究未能证明SBRT在肾功能保护方面的非劣效性。

进一步分析发现，肾功能的下降与多个因素相关，包括时间、年龄、基线CKD阶段（尤其是CKD 3A、3B和4期）以及肿瘤大小。其中，时间是最显著的变量，患者的eGFR在治疗后持续下降，尤其是在治疗后的第1年和第2年。年龄增长也与肾功能下降呈正相关，提示老年患者在SBRT治疗后可能面临更大的肾功能风险。此外，较大的肿瘤体积和较严重的CKD阶段均与更明显的肾功能恶化相关，这可能与肿瘤本身对肾脏的压迫、炎症反应或放疗对肾脏的损伤有关。

在肿瘤控制方面，尽管有1例患者出现局部失败，但总体的局部控制率仍高达96.7%。这表明SBRT在肾癌治疗中具有较高的局部控制能力。同时，研究还发现，部分肿瘤在治疗后的短期内出现体积增加，但最终仍能被控制，这可能与肿瘤的生物学行为或影像学评估的局限性有关。因此，对于肿瘤体积变化的评估需要结合临床和影像学证据，以避免误判。

在毒性方面，研究发现SBRT与轻度的急性毒性相关，最常见的为疲劳（46%）和恶心（20%）。然而，这些毒性反应多为轻度，且未达到≥3级。此外，SBRT对患者生活质量的影响较小，多数患者在治疗后仍能维持其原有的生活状态。这表明SBRT不仅在肿瘤控制方面表现出色，同时在安全性方面也具有优势。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的前瞻性数据，但仍存在一些局限性。首先，该研究为单臂试验，缺乏与传统手术或其他治疗方式的直接对比，因此难以全面评估SBRT在肾癌治疗中的相对疗效。其次，研究样本量较小（仅30名患者），且其中多数患者未进行活检确认肿瘤状态，这可能影响研究结果的代表性。此外，eGFR虽然是一个常用的肾功能评估指标，但它并非“金标准”，因此研究团队纳入了其他肾功能相关指标以提供更全面的评估。

研究还指出，部分患者的eGFR在治疗后2年未能完成评估，这可能是由于患者死亡、失访或随访时间不足所致。这一局限性显著削弱了研究结论的可靠性。因此，未来的研究需要延长随访时间，以更全面地评估SBRT对肾功能的长期影响。

此外，研究发现，肾功能的下降与肿瘤体积和剂量分布密切相关。例如，较大的肿瘤体积和较小的未受累肾皮质体积与更明显的eGFR下降相关。这提示在SBRT治疗计划中，应更加关注未受累肾皮质的保护，以减少对肾功能的潜在影响。然而，当前的研究仅基于特定的剂量计算方式（即未受累肾皮质为总肾皮质减去17.5 Gy等剂量线），而其他研究则采用不同的计算方法（如未受累肾皮质为总肾皮质减去GTV）。因此，未来的研究需要进一步探索不同剂量计算方式对肾功能的影响，以优化治疗计划。

### 研究的临床意义与展望

本研究的结果表明，SBRT在肾癌治疗中具有良好的局部控制效果，但其对肾功能的影响仍需进一步关注。尽管eGFR下降幅度在研究设定的非劣效性界限之内，但这一结果仍提示SBRT可能对肾功能造成一定程度的损害。因此，在临床实践中，应充分评估患者的肾功能状态，并结合个体化治疗策略，以最大程度地减少肾功能损失的风险。

此外，研究还强调了对肾功能的多维度评估的重要性。除了eGFR外，其他指标如血清肌酐、肾功能扫描、尿蛋白/肌酐比值等，均能提供更全面的肾功能信息。这些指标的综合应用有助于更准确地判断SBRT对肾功能的影响，并为患者提供更个性化的治疗建议。

在治疗计划方面，研究团队指出，未受累肾皮质的体积是影响肾功能的重要因素。因此，未来的SBRT治疗应更加注重对未受累肾皮质的保护，尤其是在剂量规划时，应尽量减少对肾功能的干扰。同时，研究团队建议未来开展更多随机对照试验，以比较SBRT与其他标准治疗方式（如手术或RFA）在肾功能保护方面的差异。

### 未来研究方向与建议

为了进一步优化SBRT在肾癌治疗中的应用，未来的研究应从以下几个方面展开。首先，需要进行更大规模的多中心随机对照试验，以评估SBRT与其他治疗方式在肾功能保护方面的差异。其次，应探索不同的剂量和分割方案，以确定最能平衡肿瘤控制与肾功能保护的治疗策略。例如，一些研究已经表明，单次大剂量治疗可能比多次小剂量治疗对肾功能的影响更小，但这一结论仍需更多数据支持。

此外，研究还应关注不同患者群体的肾功能变化情况。例如，CKD阶段不同的患者对SBRT的反应可能存在差异，因此需要针对不同CKD阶段的患者制定个性化的治疗计划。同时，对于老年患者或合并症较多的患者，应更加谨慎地评估其肾功能状态，并在治疗前进行充分的准备。

最后，研究团队建议未来进一步探索肾功能变化的机制，以更好地理解SBRT对肾脏的损伤途径，并开发新的保护措施。例如，通过优化放疗技术（如MR-Linac的使用）或采用新的剂量计算方法，可能有助于减少对肾功能的损害。此外，结合影像学和生物标志物的多模态评估可能为肾功能的预测和监测提供新的思路。

综上所述，SBRT作为一种新兴的肾癌治疗方式，虽然在肿瘤控制方面表现出色，但其对肾功能的影响仍需进一步研究。未来的研究应关注如何在保证疗效的同时，最大程度地保护肾功能，以提高患者的生存质量和治疗安全性。