利用语言模型和扩散模型生成抗真菌药物以应对药物耐药性问题

《Journal of Advanced Research》：Generation of antifungals to combat drug resistance using language models and diffusion models

抗真菌药物AI设计平台MolDiffusion开发及验证，通过整合大语言模型与扩散模型生成单/双靶点抑制剂，在Erg11、Fba1、Eno1及Mdr1/Cdr1双靶点中筛选出具有体内疗效的候选分子，解决传统药物发现效率低、成本高的问题。

　　近年来，真菌感染已成为全球范围内重要的公共卫生问题之一，尤其在抗生素耐药性不断上升的背景下，开发新的抗真菌药物显得尤为迫切。目前，抗真菌药物主要分为四类：唑类抗真菌药、两性霉素B类、棘白菌素类和嘧啶类似物。然而，这些药物在临床应用中面临诸多挑战，包括对宿主的毒性、狭窄的活性范围以及耐药性的快速产生，特别是对于唑类和棘白菌素类药物。因此，寻找新的抗真菌药物靶点、开发针对新机制的药物，以及探索联合用药策略，已成为抗真菌药物研究的重要方向。

随着人工智能（AI）技术的快速发展，其在药物发现中的应用日益广泛。传统药物发现方法主要依赖于虚拟筛选、高通量筛选和天然产物的提取或修饰。然而，这些方法在面对复杂且庞大的化学空间时，往往效率较低且成本高昂。相比之下，AI技术，尤其是生成式模型，为药物设计提供了全新的可能性。这些模型可以快速生成具有特定靶向性的分子，从而显著提高药物发现的速度和成功率。然而，生成的分子通常需要经过复杂的化学合成过程，这不仅耗时，而且成本高昂，限制了其在实际药物开发中的应用。

为了克服这些限制，研究人员开发了一种名为MolDiffusion的新型生成式AI模型。该模型结合了大规模语言模型和扩散模型的优势，能够在不依赖化合物库的情况下，直接生成具有潜在生物活性的分子。MolDiffusion的训练数据来源于三个数据库：PubChem、ChEMBL和BindingDB，涵盖了大量小分子与蛋白质的相互作用数据。通过这些数据，模型能够学习蛋白质的特征，并将其映射到分子的潜在表示空间中。为了确保生成的分子能够被快速获取并进行实验验证，MolDiffusion在生成分子后，会通过与已有可购化合物库的匹配，选择出具有相似性且易于合成的分子。

实验结果显示，MolDiffusion在五个真菌蛋白靶点（Erg11、Fba1、Eno1、Cdr1和Mdr1）和一个人类蛋白靶点（Keap1）上均表现出良好的性能。生成的分子中，约有50%在体外实验中显示出可测量的活性。此外，MolDiffusion还成功生成了针对单个靶点和双靶点的分子，其中两种化合物在小鼠念珠菌感染模型中表现出显著的体内疗效。这些结果表明，MolDiffusion不仅能够高效地生成具有生物活性的分子，还能够通过设计双靶点化合物，有效克服耐药性问题。

在实验验证过程中，研究人员对生成的分子进行了多种评估，包括体外酶活性测试、细胞毒性分析以及小鼠模型中的体内疗效评估。通过这些实验，他们发现MolDiffusion生成的分子在抗真菌活性方面表现出色。例如，针对Fba1的化合物AP-III-a4在小鼠模型中显著提高了生存率，并有效降低了真菌负荷。此外，双靶点化合物CM-1与氟康唑（FLC）联合使用时，显著增强了对耐药性念珠菌的治疗效果，显示出其在抗真菌药物开发中的巨大潜力。

MolDiffusion的优势在于其能够将AI生成的分子设计快速转化为可实验验证的抗真菌候选药物。该模型通过结合蛋白质序列信息和扩散模型的生成能力，能够在无需穷举化合物库的情况下，直接生成具有高亲和力的分子。这种高效、低成本的分子获取方式，不仅加快了药物发现的进程，还为生物医学研究提供了新的工具。同时，MolDiffusion还能够生成针对多个靶点的分子，为多靶点药物设计提供了新的思路。

此外，MolDiffusion在分子多样性方面的表现也值得关注。与其他生成式模型相比，该模型能够生成更多具有不同结构和功能的分子，从而提高了发现新型抗真菌药物的可能性。这种多样性不仅有助于提高药物的活性，还可能降低耐药性的发生率，因为不同结构的分子可能对同一靶点产生不同的作用机制。

在伦理和数据可及性方面，MolDiffusion的研究遵循了严格的动物实验伦理规范，并且所有实验数据和代码均已公开，以便其他研究人员能够验证和进一步优化该模型。这一开放性为后续研究提供了便利，促进了AI在药物发现领域的广泛应用。

总体而言，MolDiffusion的开发为抗真菌药物研究提供了一个全新的平台。通过将AI技术与传统的药物发现方法相结合，该模型不仅提高了药物设计的效率，还降低了研发成本。其在单靶点和双靶点药物生成方面的成功，为解决真菌感染和耐药性问题提供了有力的工具。未来，随着更多三维结构信息的引入和强化学习策略的结合，MolDiffusion有望进一步提升其性能，成为新一代抗真菌药物发现的核心技术之一。