TFF3通过与IGF2R结合，使宫颈癌细胞对顺铂的毒性更加敏感

《Cancer Gene Therapy》：TFF3 sensitizes cervical carcinoma cells to cisplatin toxicity by binding to IGF2R

宫颈癌顺铂耐药性可通过激活TFF3抑制IL-6/JAK2/STAT3通路实现增敏，该蛋白通过稳定IGF2R抑制自噬并促进DNA损伤修复，提升疗效并减少副作用。

　　

摘要

顺铂耐药性导致基于顺铂的宫颈癌治疗方法无效。将顺铂与其他化疗药物联合使用是一种可行的策略来克服这一问题。然而，顺铂与其他化疗药物联合使用时可能会产生组织毒性和全身性副作用。因此，迫切需要寻找这些化疗药物的有效替代品以改进联合疗法。在本研究中，我们发现抑制IL-6/JAK2/STAT3信号通路可以通过增加顺铂的积累、破坏DNA损伤修复以及抑制自噬的启动和发展，使癌细胞对顺铂的毒性更加敏感，从而导致顺铂处理后的细胞中DNA损伤程度和凋亡率升高。通过对比高表达TFF3（高度trefoil因子3）的癌细胞组织与低表达TFF3的癌细胞组织中差异表达基因（DEGs）的体外分析，我们预测TFF3能够负调控IL-6/JAK2/STAT3通路；实验也证实，TFF3编码基因的异位表达和TFF3的给药均能抑制IL-6诱导的STAT3激活。从机制上看，TFF3通过与IGF2R结合，通过抑制泛素-蛋白酶体降解途径来稳定IGF2R，从而抑制Akt的活性，进而抑制STAT3的活性。此外，我们还发现TFF3的给药会削弱IL-6对顺铂杀瘤作用的保护作用。基于这些发现，我们认为TFF3可以作为顺铂的增效剂，在基于顺铂的联合疗法中具有优势，因为它是一种天然存在于宫颈组织中的蛋白质。