mTORC1/2的抑制可促使对CDK4/6抑制剂不敏感的肢端黑色素瘤发生肿瘤消退

《Cancer Gene Therapy》：mTORC1/2 inhibition induces tumor regression in CDK4/6 inhibitor-insensitive acral melanoma

皮肤黑素瘤（AM）对CDK4/6抑制剂的反应不佳，因其激活AKT-mTOR通路导致Rb磷酸化失衡。通过多细胞系研究，发现CDK4/6抑制剂诱导AKT和mTORC1磷酸化，同时破坏Rb与mTORC2亚基Sin1的相互作用。联合抑制AKT-mTOR轴可显著增强CDK4/6抑制剂的效果，降低克隆形成存活率并增加细胞凋亡。

　　

摘要

肢端黑色素瘤（Acral Melanoma, AM）是一种罕见且侵袭性强的亚型，其5年生存率低于16%。尽管存在频繁的通路改变，但该肿瘤对CDK4/6抑制剂（CDK4i/6i）的反应仍然有限。在本研究中，我们发现AKT-mTOR信号通路是CDK4/6抑制剂作用后的一种关键逃逸机制。通过使用遗传多样性丰富的AM细胞系，我们证实CDK4i/6i能够迅速激活AKT（pS473）和mTORC1（pS6240/244），同时导致Rb蛋白去磷酸化。有趣的是，CDK4i/6i还会破坏Rb与mTORC2亚基Sin1之间的细胞质相互作用，这表明Rb-Sin1蛋白-蛋白相互作用的丧失可能导致CDK4i/6i作用后mTORC2介导的AKT过度激活。药理学抑制AKT-mTOR轴显著提升了CDK4i/6i的疗效，表现为能够降低肿瘤的克隆形成能力，并增强细胞毒性（表现为 Annexin⁺ 的表达增加），这种效果优于单独使用CDK4i/6i、AKTi或mTORi。这些发现为联合靶向CDK4/6和mTORC1/2以改善肢端黑色素瘤的治疗效果提供了临床前依据。