通过溶胶-乳液-凝胶法合成硅石/壳聚糖和硅石/海藻酸钠杂化颗粒，这些颗粒能够包裹住strypnodendron adstringens提取物，用于皮肤病治疗中的按需药物递送

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：SOL-EMULSION-GEL SYNTHESIS OF SILICA/CHITOSAN AND SILICA/SODIUM ALGINATE HYBRID PARTICLES ENCAPSULATING STRYPHNODENDRON ADSTRINGENS EXTRACT FOR ON-DEMAND DRUG DELIVERY IN SKIN DISEASES

本研究采用溶胶-乳液-凝胶（SEG）法开发了pH响应性混合纳米粒子，结合硅胶与壳聚糖或藻酸钠，负载巴西植物Barbatim?o的提取物（EAF）。通过利用皮肤pH梯度差异，该系统可实现靶向药物释放，用于痤疮、湿疹等皮肤疾病的治疗，减少副作用并提高疗效。

　　纳米技术已经彻底改变了药物输送和靶向过程，重塑了制药行业（Patra等，2018）。由于其独特的纳米尺度特性和特定的生物功能，各种纳米材料（尺寸在1纳米至1000纳米之间的材料）为药物输送系统（DDS）提供了独特的优势和新的可能性（Duan等，2020；Liu等，2016）。这些纳米系统能够将治疗性分子包裹在其核心或壁内，通过物理或化学方式进行封装，并在靶向部位控制释放这些封装内容（Ramasamy等，2017）。其中，一类特殊的纳米系统——应激响应系统，因其在药物输送中的显著潜力而受到广泛关注。这些智能系统能够根据外界或内部的刺激（如物理、化学或生物刺激）改变其结构、组成或构象，从而释放封装的活性物质（Ramasamy等，2017）。应激响应成分是通过表面和结构修饰策略被引入到纳米系统中的（Karimi等，2016）。

应激响应系统能够响应内部刺激，如pH值变化、温度、酶浓度、氧化还原梯度等，这些都与疾病或靶向组织的病理特征相关。同时，它们也可以响应外部刺激，包括磁场、超声波、光和高能脉冲/电磁辐射，这些外部刺激可以用来触发或增强药物在病灶区域的释放（Liu等，2016）。在设计和开发这些系统时，研究人员会考虑不同的病理特征，以提高药物输送的特异性、有效性和生物活性（Mi，2020）。这些系统能够在单次给药后维持药物在治疗范围内的浓度，同时将其分布定位于身体的特定部位。这些特性可以降低全身药物水平，减少与药物相关的不良反应，减少后续护理的需求，保护那些在体内快速降解的药物，提高患者舒适度，并改善治疗依从性（Chen等，2017）。

通过应激响应系统将药物输送至皮肤，为皮肤疾病的局部治疗带来了新的视角。这些系统提供了多种释放机制，使药物能够按需释放，从而更有效地管理各种皮肤状况（Chen等，2021）。尽管这些外部响应系统具有科学和技术上的潜力，但它们也存在一些缺点，例如需要额外的设备作为刺激源，这会增加治疗过程的成本，并可能妨碍患者的治疗依从性。此外，某些物理刺激可能会对皮肤造成伤害。因此，本研究选择了内部刺激（pH值）进行探索。

pH响应系统因其能够利用皮肤表面和深层之间的pH梯度实现对药物的控制释放而受到广泛关注。在皮肤上，pH梯度范围通常在4.5至7.5之间。正常皮肤表面由于含有酸性成分和皮肤腺体的外分泌物，pH值相对较低，而皮肤深层则呈现较弱的酸性（Morais等，2022）。皮肤pH值的变化往往与病理状态有关。例如，某些皮肤疾病如特应性皮炎、尿布疹、痤疮和伤口，其皮肤表面pH值升高；而银屑病则显示出相对较低的pH值。此外，毛囊内的pH值也呈现出梯度变化，从皮肤表面向深层逐渐升高，可能达到约7.4（Chen等，2021）。因此，皮肤上的pH变化可以被有效地利用作为触发药物在特定部位释放的信号。

在本研究中，采用Sol-Emulsion-Gel（SEG）方法开发了pH响应的混合颗粒。这些颗粒通过将巴西植物Stryphnodendron adstringens（Mart.）Coville（俗称Barbatim?o）的树皮粗提物中的乙酸乙酯部分（EAF）封装在硅胶核心的孔隙中制备而成。这些颗粒结合了无机材料（硅胶）和具有pH敏感性和生物降解性的有机聚合物材料，如壳聚糖（Ch）或海藻酸钠（SA）。在混合颗粒的合成过程中，引入Ch和SA聚合物的目的是为了赋予这些颗粒pH响应特性。根据所处的环境pH值，Ch和SA聚合物的分子内或分子间力可能会发生变化，从而导致聚合物链的膨胀或收缩。这种变化可能会促进或阻碍封装内容物的释放（W. Wang等，2020）。在之前的研究中，由硅胶/壳聚糖和硅胶/海藻酸钠组成的pH响应性纳米颗粒，封装了Stryphnodendron adstringens（Mart.）Coville植物提取物，显示出作为毛囊靶向药物输送系统的潜力（Morais等，2024）。这些纳米颗粒的制备分为三个阶段：首先，通过改良的St?ber方法获得多孔硅胶核心；接着，将提取物封装在硅胶核心的孔隙中；最后，使用多糖对硅胶核心进行包覆，采用逐层技术（Layer-by-Layer technique）。然而，所采用的方法存在一定的缺点，即纳米颗粒的合成过程较为耗时，每个阶段都需要24小时。

SEG方法是一种快速执行的合成方法，大约需要13小时，分为两个步骤进行。第一步是在存在EAF、Ch或SA的情况下，对硅源（TEOS）进行酸水解，形成溶胶（sol），即一种胶体硅分散体系。第二步是溶胶在碱催化下进行聚缩合反应，形成凝胶（gel）（Santos等，2019）。在此技术中，水解和聚缩合反应发生在由表面活性剂稳定并分散在连续油相中的纳米反应器（nanoreactors）内。这种系统在热力学上是稳定的、各向同性的，并且具有高度可调节性，其中微粒的大小，以及因此形成的硅胶颗粒的大小，可以通过改变水与表面活性剂的比例来控制（Souris等，2014）。在这些纳米反应器中，TEOS在存在EAF、Ch或SA的情况下经历水解和聚缩合反应，形成混合颗粒。通过SEG方法，可以制备出高度单分散的颗粒，同时还能封装那些通常难以融入亲水性硅胶基质中的非极性分子（Gon?alves，2018）。然而，在本研究中，有意地制备了具有广泛粒径分布的颗粒。具有广泛粒径分布的颗粒在皮肤及其附属结构（如毛囊和皮脂腺）的药物输送中具有显著优势。较小的颗粒能够穿透角质层，到达表皮层，而较大的颗粒则倾向于在皮肤附属结构中积累，作为持续药物释放的储库。这种粒径的多样性使得药物能够在更广泛的组织中分布，促进局部滞留，并实现阶梯式释放，即小颗粒能够快速释放药物，而大颗粒则提供持续的药物输送。此外，不同粒径的颗粒有助于毛囊靶向，这对于治疗脱发或痤疮等与毛囊相关的疾病尤为重要，同时还能减少全身吸收并最小化不良反应。图1展示了通过SEG方法形成的混合颗粒。

Stryphnodendron adstringens（Mart.）Coville，俗称Barbatim?o，是一种原产于巴西塞拉多地区的传统药用植物（Pellenz等，2019）。其高浓度的单宁酸，以及与其他化学成分如黄酮类化合物、简单酚类、类固醇、芪类、皂苷和生物碱的结合，赋予了Barbatim?o独特的特性，使其在医药领域具有广泛的应用潜力（Nascimento等，2019；Ricardo和Brand?o，2018）。文献中已报道该植物的多种生物活性，包括促进伤口愈合（Hernandes等，2010）、抗炎（Henriques等，2016）、抗氧化（Sabino等，2018）、抗菌（Pinho等，2012）、抗真菌（Trolezi等，2017）、抗病毒（Felipe等，2006）、抗原虫（Holetz等，2005）、抗溃疡（Martins等，2002）、促血管生成（Chaves等，2016）、镇痛（De Melo等，2007）、抗癌（Baldivia等，2018）、抗基因毒性（Filho等，2011）以及对多毛症、痤疮和色素沉着的治疗作用（Vicente等，2009）。Barbatim?o对皮肤的益处主要与其抗炎、抗氧化、抗菌、收敛、促进伤口愈合和减少色素沉着的特性有关。

壳聚糖（Ch）是一种阳离子多糖，其pKa值约为6.5，富含伯胺基团。其合成主要通过甲壳类动物外骨骼中的壳多糖（chitin）的脱乙酰化过程实现（Szymańska和Winnicka，2015）。另一方面，海藻酸钠（SA）是一种阴离子多糖，其pKa值约为3.4，其结构中分布着大量的羧酸基团。它主要从褐藻中提取（Fan等，2019）。Ch和SA多糖在其结构中分别含有胺基团和羧酸基团，赋予了这些多糖对pH刺激的高度敏感性。由于其低成本、生物相容性、生物降解性、低毒性、低免疫原性、生物粘附性、凝胶形成能力和pH响应特性，这些多糖在开发创新且经济高效的药物输送系统方面引起了广泛关注（Hasnain等，2020；Sabourian等，2020）。由于其pH响应行为，Ch和SA被广泛用于pH敏感性药物输送系统，特别是在口服、吸入、外用、透皮、眼用、阴道给药和肿瘤靶向应用中（Ashuri等，2022；Bhosale等，2022；Chatterjee等，2021；Dubashynskaya等，2022；Eldin等，2025；Mi等，2021；Nazari等，2023；Rezaei等，2020；Zhang等，2021）。

硅胶是一种最常见的硅氧化物（Si），也被称为二氧化硅（SiO?）。硅胶溶解所产生的硅在人体的各种重要生化功能中起着基础作用。在血液中，硅以硅酸（或正硅酸）的形式存在，可以以游离状态或与铝（Al）或铁（Fe）结合的形式存在。在组织中，硅酸广泛结合于糖胺聚糖，并分布在主动脉、气管、肌腱、骨骼和皮肤中（Jugdaohsingh，2007）。在皮肤中，硅似乎对胶原蛋白的合成和激活羟化酶至关重要，从而改善皮肤的抗性和弹性（Petersen Vitello Kalil等，2018）。临床研究表明，硅酸对痤疮治疗具有积极作用（Fernandez等，2005；Pegasus，2001）。关于头发，头发纤维中较高的硅含量可能有助于减少脱发率并提高头发的亮度（De Araújo等，2016）。

硅胶、壳聚糖和壳聚糖/海藻酸钠纳米颗粒被设计为用于痤疮治疗的局部给药系统（Abd-Allah等，2020；Ain等，2024；Friedman等，2013），以及用于伤口愈合（Loo等，2022；Pan等，2022；Zhu等，2023）和特应性皮炎及接触性皮炎（Huang和Lin，2025；Hudan-Tsilo等，2021；Lee等，2024；Parekh等，2021）的治疗。目前尚未发现有关使用海藻酸钠纳米颗粒治疗皮肤疾病的研究。然而，已有一些研究涉及使用钠和钙藻酸微粒进行伤口愈合（Ahmady等，2022；Mori等，2014），以及使用钠藻酸纳米颗粒进行经皮药物输送（El-Houssiny等，2017）。据我们所知，目前还没有专门针对皮肤应用的通过Sol-Emulsion-Gel方法制备的刺激响应型硅胶/多糖混合系统。基于对皮肤pH梯度及其在病理状态下的变化的了解，本研究旨在开发新的刺激响应型药物输送系统，以用于治疗皮肤疾病。为此，设计了由硅胶/壳聚糖/EAF或硅胶/海藻酸钠/EAF组成的pH响应混合颗粒。