MACiTEPH研究关于马西坦（macitentan）用于治疗无法手术或持续/复发性慢性血栓栓塞性肺动脉高压的成果

《The Journal of Heart and Lung Transplantation》：Results of the MACiTEPH study of macitentan for the treatment of inoperable or persistent/recurrent chronic thromboembolic pulmonary hypertension

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者使用macitentan 75mg治疗未改善6分钟步行距离（主要终点未达），但安全信号未发现。研究因无效终止。

　　

大卫·P·詹金斯（David P. Jenkins）| 索菲娅·切罗维奇（Sofija Cerovic）| 德内斯·乔恩卡（Dénes Csonka）| 霍赛因-阿尔德谢希尔·戈弗拉尼（Hossein-Ardeschir Ghofrani）| 斯特凡·古特（Stefan Guth）| 古斯塔沃·A·赫雷西（Gustavo A. Heresi）| 马克·亨伯特（Marc Humbert）| 诺尔马·贾乌姆达利（Noormaa Jaumdally）| 郑志成（Zhi-Cheng Jing）| 加布里埃拉·拉克（Gabriela Lack）| 迈克尔·M·马达尼（Michael M. Madani）| 松原宏美（Hiromi Matsubara）| 埃克哈德·迈尔（Eckhard Mayer）| 埃琳·麦奎尔（Erin McGuire）| 尼克·H·金（Nick H. Kim）

英国剑桥皇家帕普沃斯医院（Royal Papworth Hospital, Cambridge, UK）心胸外科部门

摘要

背景

在一项针对无法手术治疗的慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的二期研究中，马西坦10毫克（macitentan 10 mg）改善了患者的血流动力学状况和运动能力。

方法

MACiTEPH（NCT04271475）是一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的三期研究。研究对象为患有无法手术治疗的CTEPH（无论是否接受过球囊肺血管成形术[BPA]）或肺动脉内膜切除术（PEA）后仍持续/复发的CTEPH（无论是否接受过BPA）的成人患者，他们被随机分为两组，分别每天服用75毫克马西坦或安慰剂。主要终点指标是第28周时6分钟步行距离（6MWD）相对于基线的变化。

结果

根据预先计划的中期分析，由于研究无效而终止。共有127名患者参与研究，其中大部分（81.9%）在基线时正在接受针对肺动脉高压（PH）的特异性治疗。75毫克马西坦组有47名患者，安慰剂组有48名患者完成了第28周的评估。主要终点指标未达到预期；与安慰剂组相比，75毫克马西坦组患者第28周时6MWD的平均变化为-16.1米（95%置信区间：-32.3, 0.16米）。75毫克马西坦组中有6.3%的患者出现临床恶化事件，而安慰剂组中这一比例为14.3%。75毫克马西坦组中有更高比例的患者发生了至少1次不良事件（AE）或严重AE，但未发现明显模式。75毫克马西坦组中有更多患者因AE而停止治疗（分别为21.9%和7.9%）。

结论

由于未观察到马西坦对6MWD（主要终点指标）的治疗效果，研究被终止。尽管75毫克马西坦组的停药率较高，但在CTEPH患者中未发现任何意外的安全问题。

引言

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是一种罕见的肺动脉高压（PH）类型，由肺动脉阻塞和继发性微血管病变引起，最终导致右心衰竭。1, 2, 3 对CTEPH患者推荐采用多模式治疗方法，近年来这些方法不断发展，包括手术（肺动脉内膜切除术[PEA]）、非手术干预（球囊肺血管成形术[BPA]）以及药物治疗（如可溶性鸟苷酸环化酶[sGC]激动剂利奥吉古特[riociguat]）。4, 5, 6

马西坦10毫克是一种口服的内皮素受体A（ET_A）和B（ET_B）拮抗剂（ERA），适用于治疗成人肺动脉高压（PAH）患者。7, 8 在关于马西坦3毫克和10毫克治疗PAH的关键SERAPHIN研究中，观察到剂量对首次发病/死亡事件时间的依赖性影响；然而，由于其他ERA药物的安全性问题（包括肝毒性），当时并未进一步探索更高剂量。7, 8 随后的临床研究和上市后安全监测显示，马西坦10毫克具有较低的安全风险，并证实了SERAPHIN研究中的安全特性。9, 10, 11, 12 由于内皮素通路在CTEPH的继发性微血管病变中起作用，13 马西坦10毫克也在二期MERIT-1研究中被评估用于治疗CTEPH，结果显示其与安慰剂相比显著降低了肺血管阻力（PVR）和6分钟步行距离（6MWD），且这种效果长期保持。14, 15

由于马西坦对ET_A受体的亲和力较高，在10毫克剂量下它能够显著抑制ET_A受体，并部分抑制ET_B受体。16 临床前和临床数据表明，更高剂量的马西坦可能增强ET_B的阻断作用，从而提高临床疗效。16, 17 在非PH患者中也证实了更高剂量马西坦的安全性。17 基于这些发现，开展了两项三期研究，分别评估75毫克马西坦治疗PAH（UNISUS；NCT04273945）和CTEPH（MACiTEPH；NCT04271475）的效果。

MACiTEPH（NCT04271475）研究评估了75毫克马西坦与安慰剂在无法手术治疗的CTEPH患者（无论是否接受过BPA）或PEA后仍持续/复发的CTEPH患者（无论是否接受过BPA）中的疗效和安全性。本文介绍了该研究在因无效而提前终止前的结果，这一决定由独立数据监测委员会（IDMC）根据预先计划的中期分析作出。

研究设计

MACiTEPH（NCT04271475）是一项前瞻性、随机、双盲（DB）、多中心、安慰剂对照、平行组、自适应的三期研究，同时设有开放标签扩展期（OLE）。患者被随机分为两组，分别接受75毫克马西坦或安慰剂。治疗分配根据CTEPH的可手术性以及基线时是否接受针对肺动脉高压（PH）的特异性治疗进行分层。研究包括筛选期、双盲期（DB期）和开放标签扩展期（OLE）。DB期从患者每天服用10毫克马西坦开始。

患者情况

MACiTEPH研究于2020年7月23日（首例患者筛选日期）至2023年12月21日（最后一名患者随访日期）在28个国家的72个研究中心进行。根据预先计划的中期分析，IDMC建议因研究无效而提前终止研究。所有正在接受治疗的患者在DB期或OLE期内均提前停止了研究治疗。127名随机分配的患者的情况如图2所示。

人口统计学特征和基线数据

患者的人口统计学特征和基线数据如下

讨论

MACiTEPH研究旨在探讨75毫克马西坦与安慰剂在CTEPH患者中的疗效。根据对主要终点指标（第28周时6分钟步行距离[6MWD]的影响的预先计划中期分析，研究因无效而终止。结果显示75毫克马西坦对6MWD没有治疗效果，而安慰剂组在第28周时的6MWD改善更为明显。

结论

在MACiTEPH研究中，无论是接受75毫克马西坦还是安慰剂治疗的CTEPH患者，6MWD均未见治疗效果，因此研究因无效而终止。尽管75毫克马西坦组的停药率较高，但未观察到任何意外的安全问题。

作者贡献

DPJ、H-AG、SG、GAH、MH、Z-CJ、MMM、HM、EM和NHK参与了研究的概念构思、初稿撰写、修订和编辑工作。SC、DC、GL和EMc参与了概念构思、数据整理、正式分析、方法学设计、初稿撰写以及修订和编辑工作。NJ参与了数据整理、正式分析、验证、初稿撰写以及修订和编辑工作。

资金支持

本研究由强生公司（Johnson & Johnson）资助。

致谢

医学写作支持由瑞士梅根市Cactus Life Sciences公司的Emma Connolly和Laura Corbett提供，研究资金由强生公司提供。

利益冲突

DPJ因担任强生公司的科学委员会成员而获得报酬，同时从拜耳公司（Bayer）获得了演讲费用。SC、DC、GL和EMc是强生公司的员工。H-AG因担任AbbVie、Bellerophon Pulse Technologies、Medscape、OMT、UCB Celltech和Web MD Global的董事会成员而获得报酬；此外还获得了咨询费用。