铁茂基醌甲酰化合物的化学性质与生物活性

《Journal of Organometallic Chemistry》：Chemistry and Bioactivity of Ferrocenyl Quinone Methides

铁氰基苯酚及其衍生物通过产生活性氧和抑制硫氧还蛋白还原酶发挥抗乳腺癌作用，其代谢产物包括二氢呋喃和四氢呋喃类化合物，X射线结构显示π*孤对电子相互作用增强稳定性。

　　

迈克尔·J·麦克林奇（Michael J. McGlinchey）

都柏林大学学院化学系，爱尔兰都柏林

摘要

通过将他莫昔芬（tamoxifen）中的苯基取代基替换为铁茂基（ferrocenyl），制备出的铁茂类化合物（ferrocifens）及其对应的二酚衍生物对ER+和ER-乳腺癌具有抗增殖作用。这种作用可归因于两个关键因素：一是氧化还原反应产生的活性氧（ROS）；二是铁茂基醌甲酰（Fc-QMs）的形成，这些物质能与亲核硫醇反应，并抑制硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase）的活性，从而削弱细胞对ROS的防御能力。Fc-QMs通过多种新型反应和分子重排生成代谢物，包括二氢呋喃（dihydrofurans）、吡喃（pyrans）、螺环四氢呋喃（spiro-bonded tetrahydrofurans）以及铁茂基迁移（ferrocenyl migrations），这些过程均通过铁茂基稳定的醌甲酰阳离子中间体逐步完成。带有烷基亚胺（alkyl-imido）取代基的Fc-QMs的X射线晶体结构揭示了新型的孤对电子-π*相互作用，这种相互作用增强了它们的稳定性与寿命，从而解释了它们对多种肿瘤的有效性。

引言

首先需要强调的是，该项目与法国研究团队的长期国际合作性质。实际上，“生物有机金属化学”（Bioorganometallic Chemistry）这一领域名称首次出现在我们1985年共同发表在期刊上的一篇文章中，至今正好40年[1]。此外，也不能忘记加州伯克利的理查德·费什（Richard Fish）的贡献，他在早期就独立研究了有机锡化合物的生物活性[2]。虽然许多人都参与了这个项目，但必须特别感谢巴黎的几位主要贡献者：热拉尔·乔恩（Gérard Jaouen）、安妮·韦西埃斯（Anne Vessières）、西登·托普（Siden Top）、王勇（Yong Wang）、伊丽莎白·希拉德（Elizabeth Hillard）和帕斯卡尔·皮雄（Pascal Pigeon），以及来自波兰罗兹的康拉德·科瓦尔斯基（Konrad Kowalski）。

章节摘录

铁茂酚（Ferrociphenols）和铁茂类化合物（Ferrocifens）的合成

最初的研究对象是他莫昔芬（Tamoxifen）?，这是一种用于治疗激素依赖性、雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的一线药物，但对ER-肿瘤无效[3,4]。研究目标是合成含有有机金属取代基的羟基他莫昔芬（hydroxytamoxifen）修饰版本，以扩大其生物活性范围[5]。具体来说，计划将苯基替换为有机金属基团。

铁茂基醌甲酰（Ferrocenyl quinone methides）的合成

随后研究发现，铁茂酚（如4）的化学或酶促氧化会生成相应的E-铁茂基醌甲酰（6），其中苯基中与铁茂基相邻的羟基被转化为羰基（方案2）。该分子现在具有交替的单双键结构，这一点在7的X射线晶体结构中清晰可见（图2），其中醌甲酰环通过铁茂基稳定得以稳定。

羟基烷基铁茂酚（Hydroxyalkylferrociphenols）的化学反应与分子重排

以羟基丙基铁茂酚（11）为例，其中间体铁茂基稳定的碳正离子（12）有两种可能的转化路径：一是失去质子形成双键（如13所示）；二是与氧发生环化反应生成螺环四氢呋喃（14）（方案4）。图3中的X射线晶体结构清晰展示了14中THF环的构象。

铁茂酚与亲电试剂和亲核试剂的反应

那么，究竟是什么机制导致肿瘤细胞死亡呢？铁茂基介导的芬顿反应（Fenton reaction）通过铁的氧化还原作用产生活性氧（ROS），尤其是羟基自由基，这些自由基会引发细胞死亡[24][25][26]。不过，细胞可以通过与硫醇（如谷胱甘肽或硫氧还蛋白Trxs）反应来防御，生成水和硫醇自由基，后者进一步二聚化形成二硫化物（方案6）。

亚胺烷基铁茂酚（Imidoalkylferrociphenols）及其醌甲酰的合成与结构

如图6所示，羟基烷基链的末端取代基可以被琥珀酰亚胺（succinimido）、戊二酰亚胺（glutarimido）或邻苯二甲酰亚胺（phthalimido）等亚胺基团取代[30,31]。这些化合物还包含了不同长度的烷基链（C3、C4和C5），其中一些已通过X射线晶体学进行了表征。如图7所示，在琥珀酰亚胺丙基（left）和邻苯二甲酰亚胺丙基铁茂酚（centre）中，亚胺基团直接位于铁茂基上方且几乎平行于铁茂基。

亚胺烷基铁茂酚及其醌甲酰的生物活性

从表1中可以明显看出，孤对电子-π*相互作用对IC50值有影响：在含有这种相互作用的亚胺丙基化合物中，IC50值显著降低，琥珀酰亚胺丙基化合物的IC50值低至35纳摩尔[31]。因此，琥珀酰亚胺丙基铁茂二酚（20）、简单的乙基衍生物（4）、他莫昔芬和顺铂被送往美国国立卫生研究院（NIH）进行测试。

CRediT作者贡献声明

迈克尔·J·麦克林奇（Michael J. McGlinchey）：负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、结果验证、实验设计、软件使用、资源协调、项目管理、方法学研究、资金申请、数据分析以及概念框架的构建。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

致谢

我们感谢法国、加拿大和爱尔兰的许多同事在X射线晶体学和计算方面的协助，同时感谢法国国家科学研究中心（CNRS）、加拿大自然科学与工程研究委员会（NSERC）以及爱尔兰科学基金会（SFI）提供的慷慨财务支持。