综述：创新的糖尿病治疗策略：基于间充质干细胞的疗法及其对促炎和抗炎细胞因子调节的影响

糖尿病（DM）通过慢性炎症影响多个器官系统，间充质干细胞（MSCs）通过调节促炎（如IL-1β、TNF-α、IL-6）与抗炎（如IL-10、TGF-β、IL-4）细胞因子平衡发挥治疗作用，改善胰岛素敏感性及组织修复。MSCs通过抑制NLRP3炎症小体、调节 macrophage向M2型极化、促进血管生成及减少氧化应激等机制，在糖尿病心肌病、肾病、视网膜病变及伤口愈合中展现潜力，但需优化来源、预处理及长期安全性研究。

　　

糖尿病（DM）是一种由胰岛素分泌缺陷或作用障碍引发的代谢性疾病，其慢性高血糖状态会引发视网膜病变、神经病变、肾病、心脏病等多种并发症。近年来，间充质干细胞（MSCs）因其免疫调节和促进组织修复的双重特性，成为糖尿病治疗的研究热点。以下从分子机制、细胞因子调控及临床应用三个维度，系统解析MSCs在糖尿病治疗中的潜在作用。### 一、MSCs调节细胞因子的分子机制

#### 1.1. 抗炎与促修复的细胞因子网络

糖尿病的核心病理特征是慢性炎症和免疫失衡。MSCs通过分泌多种抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）和抑制促炎因子（如TNF-α、IL-1β）来重塑免疫微环境。研究发现，MSCs移植可显著降低糖尿病大鼠肾组织中的IL-6和TNF-α水平，同时提升IL-10和TGF-β的表达，这种“促炎-抗炎”的动态平衡是改善器官功能的关键。#### 1.2. 细胞外囊泡（EVs）的递送优势

MSCs衍生的外泌体（EVs）因其稳定性强、免疫原性低的特点，成为临床转化的理想载体。例如，肥胖型2型糖尿病小鼠模型中，胎盘来源的MSCs外泌体通过抑制NLRP3炎症小体激活，减少IL-1β和IL-18的释放，从而改善心肌纤维化。值得注意的是，EVs不仅携带促修复因子（如miR-126），还能通过miR-146a-5p靶向抑制NF-κB通路，进一步降低炎症反应。#### 1.3. 跨组织信号传导的调控

MSCs的疗效不仅依赖于局部细胞因子调控，还涉及全身性免疫网络的协调。例如，骨髓MSCs通过抑制CD103+树突状细胞（DCs）的成熟，减少CD8+ T细胞的浸润，从而保护肾小球结构。这种跨器官的免疫调控机制提示，MSCs可能通过调节系统性炎症微环境来延缓糖尿病并发症进展。### 二、关键细胞因子的靶向调控策略

#### 2.1. IL-1家族：从致病到治疗的转化

IL-1β是糖尿病炎症的核心介质，其通过激活mTOR/PI3K通路加剧胰岛素抵抗。研究显示，改造MSCs过表达IL-1Ra（IL-1β拮抗剂）可显著改善糖尿病大鼠的β细胞功能。此外，MSCs分泌的TGF-β通过抑制IL-1β的NLRP3炎症小体激活，减少心肌细胞凋亡，这一机制在糖尿病心肌病治疗中尤为关键。#### 2.2. IL-2的双向调节作用

IL-2在糖尿病中的功能呈现显著的双向性：一方面，过表达会激活Th17细胞，促进炎症；另一方面，抑制IL-2可增强调节性T细胞（Tregs）活性。临床前研究表明，脐带血MSCs通过降低IL-2水平，促进Treg/Th17平衡，改善糖尿病神经病变。但需注意，人类临床试验中，MSC治疗反而使IL-2水平升高，这可能与免疫耐受的建立有关。#### 2.3. IL-4介导的Th2型免疫应答

IL-4作为Th2型免疫应答的关键因子，其与TGF-β协同作用可诱导M2型巨噬细胞极化。在糖尿病视网膜病变中，MSCs通过上调IL-4和TGF-β，抑制M1型巨噬细胞浸润，同时促进血管内皮生长因子（VEGF）的表达，修复视网膜血屏障。值得注意的是，3D培养的MSCs分泌的IL-4水平是2D培养的2倍，提示三维培养体系可能成为优化MSC疗效的策略。#### 2.4. IL-6的矛盾角色与精准调控

IL-6在糖尿病中呈现双重性：作为促炎因子，其通过激活JAK/STAT通路加剧胰岛素抵抗；但作为信号分子，IL-6又能促进MSCs增殖和血管新生。研究发现，AD-MSCs（脂肪来源MSCs）在糖尿病微环境中可能向促炎表型转化，导致IL-6分泌增加。因此，通过基因编辑（如过表达miR-146a）或联合药物（如姜黄素）可抑制异常IL-6信号，改善糖尿病肾病。#### 2.5. IL-8在组织修复中的动态平衡

IL-8作为中性粒细胞趋化因子，在糖尿病伤口愈合中起双重作用：短期促进炎症细胞浸润，长期则通过激活PI3K/Akt通路促进成纤维细胞分化。AD-MSCs来源的外泌体能抑制IL-8介导的NLRP3炎症小体激活，同时促进VEGF表达，加速糖尿病足溃疡愈合。这种时空动态调控提示，需根据损伤阶段选择不同的MSCs亚群。### 三、临床转化路径与挑战

#### 3.1. 现有临床研究的突破

一项针对1型糖尿病儿童的II期临床试验显示，骨髓MSCs治疗可降低HbA1c水平达0.8%，同时改善IL-10和TGF-β水平。在糖尿病周围神经病变中，MSCs通过上调IL-10和Arg-1（巨噬细胞抗炎表型标志物），减少神经胶质细胞活化。这些数据为MSCs的临床应用提供了初步证据。#### 3.2. 技术瓶颈与解决方案

- **免疫原性问题**：异体MSCs移植可能引发免疫反应。研究显示，脐带来源MSCs的免疫原性较骨髓来源低30%，且其外泌体在动物模型中未引发明显炎症反应。

- **糖尿病微环境耐受性**：体外实验表明，高糖培养可使MSCs分泌的IL-10减少40%。解决方案包括：采用血清预适应培养、联合抗氧化剂（如褪黑素）或利用3D生物材料模拟正常组织微环境。

- **递送系统优化**：纳米载体（如PLGA/ADM复合凝胶）可将MSCs递送效率提升5倍，同时增强TGF-β的局部浓度。例如，含有MSCs外泌体的生物敷料在糖尿病角膜损伤模型中，使创面愈合速度提高2.3倍。#### 3.3. 未来研究方向

1. **精准分型治疗**：根据糖尿病亚型（如T1DM与T2DM）选择不同来源的MSCs（如脐带血MSCs vs. 脂肪来源MSCs）。

2. **动态监测系统**：开发可实时监测IL-1β/TGF-β比值的无创设备，实现治疗个性化。

3. **联合疗法创新**：探索MSCs与GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）的协同效应，或与肠道菌群调节剂的联用。### 四、总结与展望

MSCs通过多维度调控网络（表1、2、3、4总结的12种细胞因子及信号通路）改善糖尿病预后。其核心机制包括：①抑制NLRP3炎症小体活性（减少IL-1β、IL-18）；②促进M2型巨噬细胞极化（增加IL-10、IL-4）；③调控HIF-1α/TGF-β信号轴（平衡纤维化与血管新生）。尽管动物模型显示显著疗效，但需解决以下问题：如何维持MSCs在糖尿病环境中的长期存活（如通过miR-21/YAP通路调控）；如何标准化外泌体质量（如建立统一的miRNA检测体系）；以及如何规避长期治疗引发的免疫抑制相关副作用。未来研究应聚焦于开发工程化MSCs（如CXCR4过表达型）和智能递送系统（如响应性纳米载体），同时加强多中心临床试验（至少纳入500例受试者，随访≥3年）。这将为建立基于循证医学的MSCs治疗指南奠定基础。