儿童1型糖尿病发病时皮质醇水平与急性代谢及肾脏并发症的关联研究：一项来自DiAKIdney队列的分析

《BMC Endocrine Disorders》：Adrenal response at the onset of type 1 diabetes mellitus in children and its association with acute metabolic and kidney complications

本研究聚焦于儿童新发1型糖尿病(T1DM)时下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的应激反应。研究人员通过测量153名患儿入院后首次晨间血清皮质醇水平，探讨其与糖尿病酮症酸中毒(DKA)严重程度及急性肾损伤(AKI)、肾小管损伤(RTD)等并发症的关联。结果发现，较高皮质醇水平(>18 μg/dL)与更严重的DKA临床表现、代谢性酸中毒(pH降低)及肾小管应激标志物(如NGAL升高、TRP降低)显著相关，且皮质醇每增加1 μg/dL，DKA发生风险增加15%(OR=1.15)。研究表明，皮质醇可作为T1DM起病时代谢应激和疾病严重程度的实用生物标志物。

　　

当儿童的身体突然停止生产胰岛素，1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）便悄然来袭。对于许多孩子而言，这种自身免疫性疾病的起病并非和风细雨，而是伴随着一场严重的代谢风暴——糖尿病酮症酸中毒（Diabetic Ketoacidosis, DKA）。在这场风暴中，身体由于极度缺乏胰岛素，无法利用血糖供能，转而疯狂分解脂肪，产生大量酸性酮体，导致血液变酸，危及生命。与此同时，高达65%的DKA患儿和21%的非DKA起病患儿会出现急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI），这无疑雪上加霜。

面对如此严峻的挑战，我们的身体会启动一套重要的应急系统——下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal, HPA）轴，分泌一种关键的应激激素：皮质醇。皮质醇如同一把双刃剑。在DKA这样的危急关头，它努力维持心血管稳定和体液平衡，对抗炎症；但另一方面，它又拮抗胰岛素的作用，加剧血糖升高和酮体产生，可能使病情恶化。那么，在儿童T1DM起病这个特殊时刻，皮质醇的水平究竟反映了什么？它是否能成为预示疾病严重程度，特别是DKA和肾脏并发症风险的“预警信号”？此前的研究对此并未给出清晰的答案。尤其是一种在危重病人中可能出现的、名为“危重症相关皮质类固醇不足（Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency, CIRCI）”的状态（表现为皮质醇水平相对不足），是否也会在部分T1DM起病患儿中出现并影响预后，也是一个未知数。

为了解决这些疑问，由Giusy Capasso和Pierluigi Marzuillo等人领导的研究团队，对名为DiAKIdney的儿童队列进行了深入分析，旨在评估新诊断T1DM患儿的血清皮质醇水平与其临床、生化及肾脏特征之间的关联。他们的研究成果发表在《BMC Endocrine Disorders》期刊上。

为了开展这项研究，作者们主要运用了以下几项关键技术方法：研究基于DiAKIdney前瞻性队列（2017-2019年），纳入了153名新发T1DM儿童。采用化学发光免疫分析法测定入院后首个早晨（8:00-9:00 AM）的血清皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度。运用标准化自动化临床化学分析仪检测大量血液和尿液生化指标（如血糖、酮体、pH、电解质、肾功能指标、尿蛋白等），并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）。严格依据国际指南（ISPAD for DKA, KDIGO for AKI）并结合多种尿生物标志物（如β2-微球蛋白、NGAL、尿钠排泄分数FeNa、肾小管磷重吸收率TRP）来定义DKA严重程度、AKI以及各种类型的肾小管损伤（RTD, ATN, ATD, P-AKI）。使用先进的统计方法（如方差分析、卡方检验、多变量线性回归、逻辑回归）分析皮质醇水平与各变量间的关联。

研究结果

患者一般特征

研究共纳入153名患儿，其中80人（52.3%）伴有DKA，70人（45.8%）发生AKI，114人（74.5%）存在肾小管损伤（RTD）。根据晨间皮质醇水平，患者被分为三组：Group 1（<10 μg/dL，54人）、Group 2（10-18 μg/dL，50人）和Group 3（>18 μg/dL，49人）。整个队列的皮质醇中位数为13.1 μg/dL。

皮质醇水平与临床和代谢特征的关系

分析显示，皮质醇水平与疾病严重程度显著相关。Group 3（高皮质醇组）的患者表现出最严重的临床症状，包括更高的DKA患病率（79.6%）、更明显的体重减轻、更多的库斯莫尔呼吸和昏迷发生率。在代谢指标上，Group 3具有更低的血液pH值、血清碳酸氢盐水平和血磷水平，以及更高的血酮体和血氯水平。此外，他们的心率（HR）更快，舒张压标准差分数（DBP-SDS）更高，中性粒细胞计数也更高。这些结果表明，高皮质醇水平是T1DM起病时急性代谢应激和全身应激反应强烈的标志。

皮质醇水平与肾脏参数的关系

在肾脏方面，Group 3的患者显示出更强的肾小管应激证据。他们的尿NGAL、β2-微球蛋白、微量白蛋白尿、尿蛋白/肌酐比值（UPr/UCr）、尿钙/肌酐比值（UCa/UCr）和尿钠排泄分数（FeNa）均显著更高，而肾小管磷重吸收率（TRP）则显著降低。同时，急性肾小管坏死（ATN）和肾脏超声回声异常的患病率在Group 3中也更高。然而，三组之间在AKI的整体患病率上并无显著差异。这表明皮质醇升高主要与肾小管功能紊乱的亚临床标志物相关，而非单纯的滤过功能下降（即AKI）。

DKA亚组分析

在80名DKA患儿中进行的分析进一步印证了上述发现。虽然DKA患儿内部的某些代谢指标差异因同质性高而不显著，但Group 3的DKA患儿仍然表现出更高的心率、更低的TRP、更高的FeNa和尿蛋白/肌酐比值。特别值得注意的是，在DKA患儿中，伴有ATN者其皮质醇水平显著高于不伴ATN者，而伴有肾前性AKI（P-AKI）者其皮质醇水平则显著低于不伴P-AKI者。这提示在严重的代谢应激背景下，高皮质醇与更实质性的肾小管损伤（ATN）相关，而与相对轻微的功能性肾损伤（P-AKI）关联不大。

皮质醇与ACTH在不同分组中的水平

比较显示，DKA患儿的皮质醇中位水平（17.3 μg/dL）显著高于非DKA患儿（10 μg/dL）。随着DKA严重程度增加（轻、中、重），皮质醇水平也呈升高趋势（中位数分别为13.65， 14.7， 23.5 μg/dL）。伴有RTD的患儿其皮质醇水平也高于无RTD者。然而，在AKI与非AKI患儿之间，皮质醇水平未发现显著差异。ACTH水平在各组间均无显著差异。

影响皮质醇水平的因素分析

单因素分析发现，多个临床（如心率）、血清（如pH、碳酸氢盐、血酮）和尿液（如TRP、尿NGAL）指标与皮质醇水平相关。多因素分析最终确定，血液pH值和TRP是皮质醇水平的独立预测因素，两者均与皮质醇水平呈负相关。这意味着酸中毒越严重、肾小管磷重吸收能力越差，皮质醇水平就越高。

皮质醇水平与DKA风险的关联

逻辑回归分析证实，在校正了血糖、年龄、性别、AKI和RTD后，血清皮质醇水平每增加1 μg/dL，发生DKA的优势比（Odds Ratio, OR）为1.15（95% CI: 1.07-1.23）。这表明皮质醇水平是DKA存在的独立危险因素。

研究结论与意义

本研究清晰地表明，在新发T1DM的儿童中，入院时测量的晨间血清皮质醇水平与疾病的急性代谢应激严重程度，特别是DKA的存在和严重性，密切相关。皮质醇水平越高，患儿的酸中毒越严重，肾小管应激的生物标志物水平也越高。然而，皮质醇水平与急性肾损伤（AKI）的整体发生率并无独立关联，其与肾脏的关联更多体现在肾小管功能紊乱的层面。

一个重要的发现是，那些皮质醇水平较低（<10 μg/dL，符合CIRCI诊断阈值）的患儿，临床表现通常较轻，且随访中并未出现肾上腺功能不全（艾迪生病）的迹象。这意味着在T1DM起病背景下，低皮质醇可能仅反映了疾病应激程度较轻，而非真正的肾上腺功能衰竭，这不同于危重监护室中见到的与不良预后相关的CIRCI。

综上所述，这项研究强调了血清皮质醇作为儿童T1DM起病时一个简单实用的生物标志物的潜力。它能够帮助临床医生快速识别那些面临更严重代谢失代偿（尤其是DKA）和早期肾小管应激风险的患儿，从而可能指导更密切的监测和更积极的管理策略。尽管皮质醇与肾脏结局之间的因果关系尚需纵向研究进一步阐明，但本研究无疑为理解T1DM起病时内分泌应激反应与器官功能之间的复杂相互作用提供了新的重要见解。未来，在多中心前瞻性研究中验证皮质醇的预测价值，将有助于判断其是否能成为常规临床评估中有益的补充工具。