AT1-AA在妊娠期间引发的高血压会促进女性后代高血压的发育倾向

《Journal of Reproductive Immunology》：AT1-AA induced hypertension during pregnancy contributes to developmental programming of hypertension in female offspring

AT1-AA孕期 infusion导致成年女性子代血压升高，伴随肾ET-1和AT1-AA升高，女性B细胞减少，Treg细胞增加。

　　本研究探讨了在怀孕期间暴露于一种称为AT1-AA（angiotensin II type 1 receptor agonistic autoantibodies）的自身抗体对后代，特别是成年女性后代的血压和心血管健康的影响。AT1-AA是一种在妊娠期高血压疾病（preeclampsia，简称PE）患者体内发现的自身抗体，它能模拟PE的多种病理特征，如高血压、器官功能障碍和胎儿生长受限（FGR）。通过在怀孕大鼠中进行AT1-AA输注实验，研究者观察到这些大鼠的后代在成年后出现更高的血压，特别是女性后代，这提示AT1-AA可能在胎儿发育过程中对成年后的高血压风险产生编程效应。

在实验设计中，研究人员使用了时间怀孕的Sprague Dawley大鼠，并在怀孕第14天开始使用微型渗透泵进行AT1-AA输注。输注后的母鼠被允许自然分娩，出生后立即测量了幼崽的体重。结果显示，尽管AT1-AA输注导致了胎盘的发育受限和妊娠期的胎盘功能障碍，但存活下来的幼崽体重却有所增加。这表明AT1-AA可能通过某些机制影响了胎儿的生长模式，而不仅仅是简单的营养剥夺。进一步的分析发现，这些后代在成年后，尤其是女性，表现出较高的平均动脉压（MAP），并且其肾脏中的内皮素-1（ET-1）水平也显著上升。这表明AT1-AA不仅影响了胎儿的生长，还可能通过其作用机制导致长期的血压升高和心血管疾病风险增加。

此外，研究者还测量了后代的免疫细胞水平，发现AT1-AA暴露的雌性后代的循环B细胞数量减少，而T调节细胞（Tregs）的数量则有所增加。这可能意味着在AT1-AA的影响下，免疫系统发生了某种调整，导致B细胞数量下降，而T细胞的调节功能增强。这种免疫调节的变化可能与AT1-AA的持续产生有关，因为B细胞可以分化为浆细胞，产生抗体，而这些抗体可能在体内持续存在并影响其他生理过程。

研究中还对性激素进行了检测，发现AT1-AA暴露的雌性后代体内前列腺素水平显著升高，这可能与AT1-AA引起的高血压和心血管疾病风险增加有关。前列腺素是一种重要的激素，它在调节血管张力和血压方面发挥着关键作用。此外，研究者还观察到AT1-AA暴露的雌性后代的肾组织中内皮素-1的表达水平也有所上升，这进一步支持了AT1-AA对肾脏功能的影响，从而间接导致血压升高。

值得注意的是，尽管AT1-AA暴露导致了雌性后代的血压升高，但雄性后代并未表现出类似的血压变化。这可能与性别差异有关，雄性后代体内未观察到内皮素-1的显著升高，而内皮素-1是一种强效的血管收缩物质。因此，研究者推测，AT1-AA对女性后代的影响可能更显著，而这种差异需要进一步研究来明确其机制。

研究还发现，AT1-AA暴露的后代体内循环中的AT1-AA水平在成年后仍然较高，这表明AT1-AA的产生可能具有持续性。这种持续的AT1-AA水平可能与免疫系统的调整有关，例如B细胞向浆细胞分化，从而持续产生抗体。此外，研究者还提到，AT1-AA的持续存在可能与记忆B细胞有关，这些细胞可以在产后多年内继续产生AT1-AA，从而影响后代的健康。

为了进一步探索AT1-AA对后代的影响，研究者考虑了多种潜在的干预措施，如使用小肽抑制剂‘n7AAc’来阻断AT1-AA的活性。这种抑制剂在之前的实验中已被证明可以改善PE大鼠模型的病理特征，包括降低血压和减轻器官功能障碍。因此，研究者计划在未来的研究中测试这种抑制剂对成年后代的治疗效果，以评估其在预防和治疗与AT1-AA相关的高血压和心血管疾病方面的潜力。

本研究的发现不仅加深了我们对PE及其对后代影响的理解，也为未来的治疗策略提供了新的思路。AT1-AA作为一种潜在的治疗靶点，其在怀孕期间的暴露可能通过影响免疫系统和内分泌系统，导致后代在成年后出现高血压和其他心血管疾病的风险。因此，针对AT1-AA的干预措施可能对改善PE患者及其后代的长期健康状况具有重要意义。未来的研究可以进一步探讨AT1-AA的具体作用机制，以及如何通过药物或其他方法有效阻断其影响，从而降低相关疾病的发生率。