多组学分析发现精胺是一种潜在的用于预防主动脉瘤破裂的化合物

《JVS-Vascular Insights》：Multi Omics Analysis Identified Spermidine As A Potential Compound Against Aortic Aneurysm Rupture

腹部主动脉瘤（AAA）的代谢异常与破裂风险相关，精胺（SPD）通过上调弹性蛋白（Eln）抑制破裂并促进平滑肌细胞（SMCs）表型转变。

　　本研究围绕腹主动脉瘤（Abdominal Aortic Aneurysm, AAA）这一严重的心血管疾病展开，旨在探讨多胺代谢在该疾病发展中的作用。腹主动脉瘤是一种具有高致死风险的血管病变，其特征是主动脉壁的扩张，当瘤体破裂时，可能导致严重的出血和死亡。近年来，随着人口老龄化趋势的加剧，AAA的发病率逐年上升，成为威胁人类健康的重要疾病之一。尽管已有大量研究关注AAA的病理机制，但其与代谢过程之间的关系仍不明确。本文通过多组学方法，系统分析了多胺代谢在AAA中的活跃程度，并揭示了多胺之一——亚精胺（Spermidine, SPD）在防止AAA破裂中的关键作用。

多胺是一类广泛存在于生物体内的有机阳离子，包括腐胺（Putrescine, PUT）、尸胺（Cadaverine, CAD）、精胺（Spermine, SPM）和亚精胺（SPD）等。这些分子在生理条件下能够与DNA、RNA等多阴离子形成极性键，从而参与多种细胞活动，如染色质组织、基因调控、细胞增殖与分化、细胞凋亡以及免疫系统功能等。多胺的代谢活动在维持细胞稳态中发挥重要作用，但其在AAA中的具体作用尚未被充分阐明。此前的研究表明，饮食中多胺的摄入与心血管疾病的发生率呈负相关，尤其是在老年人群中，亚精胺的补充被认为有助于延缓心脏老化并改善血管弹性。

在本研究中，研究人员利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对人类AAA组织进行了深入分析，发现多个细胞簇中多胺代谢通路的活性显著增强。这些细胞簇包括T细胞、浆细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, SMCs）等。通过比较非AAA组织与AAA组织中多胺相关基因的表达水平，研究团队发现ODC1（鸟氨酸脱羧酶1）和SAT1（精胺/亚精胺N1-乙酰转移酶1）等关键基因在AAA组织中表达显著上调。ODC1和SAT1是多胺代谢通路中的限速酶，它们的表达增强表明该通路在AAA组织中处于高度活跃状态。此外，免疫荧光实验进一步验证了SPD在AAA组织中的表达水平高于对照组，表明其可能在疾病进程中扮演重要角色。

进一步的代谢组学分析显示，SPD的浓度与AAA直径呈正相关，相关系数达到0.73，且具有统计学意义（P=0.04）。这一发现提示SPD可能在AAA的形成与进展中具有关键作用。为了验证这一假设，研究人员构建了Ang II诱导的Apoe-/-小鼠模型，这是一种能够自发发展AAA的慢性损伤模型。在该模型中，SPD的干预显著降低了AAA破裂的发生率，从对照组的62.5%下降至SPD治疗组的27%（P<0.0001）。尽管SPD治疗组的AAA直径较对照组更大，但这种较大的瘤体并未破裂，说明SPD可能通过增强主动脉壁的稳定性来防止破裂。此外，生存曲线分析也表明SPD可能有助于提高AAA小鼠的存活率，尽管这一结果尚未达到统计学显著性（P=0.129）。

为了进一步理解SPD如何影响AAA的发展，研究人员通过scRNA-seq对小鼠AAA组织进行了分析，发现SPD治疗显著增加了SMCs的比例，尤其是在瘤体区域。SMCs是主动脉壁的重要组成细胞，其功能状态的变化对AAA的发生和发展至关重要。通过伪时间分析（pseudotime analysis），研究人员发现SPD处理后，SMCs经历了从收缩型向合成型的表型转换。这一过程伴随着与表型转换相关的基因表达上调，表明SPD可能通过改变SMCs的功能状态来发挥其保护作用。

在SMCs中，SPD显著上调了弹性蛋白（Elastin, Eln）的表达。弹性蛋白是主动脉壁的重要结构蛋白，其表达水平的降低与AAA的形成密切相关。本研究通过qPCR和体内实验验证了SPD对Eln表达的促进作用，发现SPD处理组的Eln mRNA水平显著高于对照组。这一结果不仅支持了SPD在AAA中的保护作用，还提示Eln的上调可能是SPD防止破裂的关键分子机制。弹性蛋白的合成和维持对于保持血管壁的弹性和完整性至关重要，而其表达的增强可能有助于增强主动脉的结构稳定性，从而降低破裂风险。

值得注意的是，本研究不仅关注SPD在AAA中的作用，还探讨了其在不同细胞类型中的影响。通过scRNA-seq分析，研究人员发现SPD处理后，T细胞、SMCs和巨噬细胞的比例显著增加，而成纤维细胞的比例则有所下降。这一细胞组成的变化可能反映了SPD在调节炎症反应和细胞功能方面的作用。此外，SPD的摄入还可能通过调控SMCs的表型转换，影响主动脉壁的结构和功能，从而延缓AAA的发展。

研究团队还提到，尽管SPD在某些模型中表现出显著的保护作用，但其作用机制可能因模型的不同而有所差异。例如，在PPE（猪胰蛋白酶）诱导的急性炎症模型中，SPD的摄入显著减少了炎症细胞的数量，而在Ang II诱导的慢性损伤模型中，炎症细胞的数量并未明显变化。这表明SPD可能通过不同的机制影响AAA的发展，包括调节炎症反应、促进弹性蛋白合成以及改变SMCs的功能状态。因此，进一步研究SPD在不同模型中的作用机制，有助于全面理解其在AAA治疗中的潜力。

在讨论部分，研究团队指出，多胺代谢在多种疾病中均显示出重要作用，包括癌症、自身免疫性疾病和心血管疾病等。而此前的文献报道中，已有研究发现AAA患者血清中的腐胺水平显著升高，且通过抑制Gasdermin D的表达可以减轻AAA的进展。这表明多胺代谢可能在AAA的形成和破裂中扮演关键角色。相比之下，本研究通过直接测量AAA组织中的多胺代谢物，发现SPD与AAA直径的正相关性最强，进一步支持了其在AAA中的重要性。

此外，研究团队还回顾了多胺代谢在心血管疾病中的其他研究进展。例如，已有研究表明，多胺的代谢异常可能与动脉粥样硬化、高血压和血管炎症等疾病相关。在这些疾病中，多胺的水平往往受到多种因素的影响，包括年龄、性别、饮食习惯和遗传背景等。而SPD作为一种天然的自噬诱导剂，已被证实具有延长寿命、抑制肿瘤生长和保护心血管系统等多重作用。近年来，SPD在临床试验中也显示出良好的安全性和耐受性，尤其是在改善老年人认知功能方面具有潜力。

综上所述，本研究通过多组学方法，揭示了多胺代谢在AAA中的活跃状态，并明确了SPD在防止AAA破裂中的关键作用。SPD可能通过增强SMCs的弹性蛋白表达，从而维持血管壁的结构完整性。这一发现不仅为理解AAA的发病机制提供了新的视角，也为开发针对该疾病的新型治疗策略奠定了基础。未来的研究应进一步探索SPD在不同模型中的具体作用机制，尤其是在调节炎症反应和细胞功能方面的细节。同时，考虑到SPD在临床试验中的良好表现，其在AAA治疗中的应用前景值得期待。通过深入研究多胺代谢与AAA之间的关系，科学家们有望为这一严重疾病提供更有效的干预手段，从而改善患者的预后和生活质量。