综述：血管微环境在调节肾小管-间质纤维化中的作用

血管 niche 在慢性肾脏病及肾小管间质纤维化中的作用机制与治疗策略。本文综述血管 niche 在慢性肾脏病及肾小管间质纤维化中的作用，探讨血管稀疏化与促血管生成通路的争议，分析内皮细胞、周细胞及免疫细胞在纤维化中的分子机制，并提出靶向血管生成调控、免疫细胞极化及内皮转化治疗新策略。

　　

慢性肾脏病（CKD）及其导致的终末期肾纤维化已成为全球性健康挑战。本文系统阐述了肾脏血管微环境（vascular niche）在纤维化进程中的核心作用，挑战了传统认知中血管萎缩驱动纤维化的理论框架，并提出了多维度的干预策略。肾脏血管微环境由复杂的三维网络构成，包含毛细血管内皮细胞、周细胞、免疫细胞及管状上皮细胞。其中，周皮层血管（PTC）作为核心结构，其内皮细胞通过分泌Angiocrine信号分子调控血管稳态。研究发现，皮质与髓质血管微环境存在显著差异：髓质血管内皮细胞在长期缺氧状态下激活HIF1α通路，通过糖酵解维持能量代谢；而皮质血管更依赖Angiopoietin-1（ANG-1）介导的TIE2受体信号维持血管成熟。这种空间异质性使得血管微环境成为肾脏适应性调节的关键枢纽。最新研究揭示了血管微环境动态平衡的颠覆性理论。传统观点认为毛细血管密度下降（血管萎缩）导致缺氧，进而激活纤维化进程。但临床数据显示，CKD患者血管新生能力反而增强，表现为异常血管生成与纤维化协同作用。单细胞转录组测序证实，肾纤维化区域血管内皮细胞呈现表型异质性，既有增殖性亚群（表达KDR、VEGFR2）导致血管过度生长，也有凋亡性亚群（表达CD31低表达、SOD2高表达）引发血管收缩。这种双重作用机制提示，单纯干预血管生成可能无法有效阻断纤维化。在分子调控层面，Angiocrine网络呈现复杂的级联调控模式。VEGF-A通过NRP1受体激活ERK、PI3K/AKT等通路，促进内皮增殖。但Angiopoietin-2（ANG-2）作为竞争性拮抗剂，在缺氧环境下通过VEGFR2磷酸化异常增强血管通透性。值得注意的是，髓质血管微环境特有的ADIPOR2受体介导的脂肪因子信号通路，可能通过调节内皮细胞代谢重编程影响纤维化进程。此外，Semaphorin-3A与PEDF构成的负反馈调节网络，在糖尿病肾病中表现出动态失衡，导致血管通透性异常和炎症持续。血管内皮细胞与周细胞的交互作用是纤维化的重要驱动因素。实验证实，在UUO模型中，约65%的纤维化相关α-SMA+成纤维细胞起源于血管周细胞，其通过分泌TGF-β1和CTGF促进EC-MT（内皮间质转化）。而内皮细胞表达的Ephrin-B2通过抑制VEGFR2内吞，维持血管结构完整性。阻断Ephrin-B2/EPHB4信号轴可在UUO模型中减少40%-50%的EC-MT事件，同时抑制炎症因子IL-6和TNF-α的表达。在治疗靶点选择方面，研究聚焦于三个关键维度：1）Angiocrine信号通路调控，包括VEGF-A/PEDF平衡调节和ANG-1/ANG-2比值优化；2）血管细胞转分化干预，通过靶向TGF-β通路（如SIS3抑制剂）和糖皮质激素受体（如esaxerenone）阻断EC-MT和PC-MT；3）血管新生调控，利用L1-10（ANG-2拮抗剂）和TIE2激动剂（如抗VEGFR2抗体）实现血管稳态重建。临床转化研究显示，在糖尿病肾病患者中，血清VASH-1水平与肾小球滤过率下降呈正相关（r=0.72，p<0.01），而补充PEDF可使尿蛋白排泄量降低30%。动物实验证实，靶向IGFBP7/ADIPOR2通路可延缓CKD进展，在db/db小鼠模型中，IGFBP7过表达使肾纤维化面积减少58%。值得注意的是，淋巴管微环境在纤维化中的独特作用逐渐明晰，其通过调控间质流体平衡影响纤维化进程，但具体机制仍需深入探索。未来研究需重点关注三个方向：1）建立动态血管微环境评估体系，结合影像组学与单细胞测序技术；2）开发靶向Angiocrine网络的特异性药物递送系统；3）揭示不同肾区血管微环境的分子互作网络。这些突破将推动从"血管萎缩假说"向"血管微环境调控理论"的范式转变，为开发精准抗纤维化疗法奠定基础。