SARS-CoV-2重复感染对间质性肺疾病患者临床恶化的影响：一项两年期前瞻性队列研究

《BMC Infectious Diseases》：SARS-CoV-2 reinfection in interstitial lung disease patients and its association with clinical deterioration: a two-year prospective cohort study

本研究针对既往患有间质性肺疾病（ILD）的患者，探讨了SARS-CoV-2重复感染与疾病恶化的关联。通过对347名患者进行为期两年的前瞻性队列研究，发现多次感染组疾病恶化率显著高于单次感染组（61.29% vs. 41.75%），且多变量Cox分析显示多次感染（HR=1.50）、较高基线纤维化评分（HR=1.64）、呼吸衰竭（HR=1.84）和COVID-19肺炎（HR=1.58）是独立危险因素。研究结果为ILD患者COVID-19后的长期管理提供了重要循证依据。

　　

自2019年底新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引发的疫情全球大流行以来，其对呼吸系统造成的长期后遗症备受关注，尤其是对于本身就有基础肺病的患者。间质性肺疾病（Interstitial Lung Disease, ILD）是一组以肺实质弥漫性纤维化为特征的异质性肺部疾病，会导致肺结构破坏和呼吸功能受损。这类患者在面对SARS-CoV-2感染时，其脆弱的肺腑是否会雪上加霜？特别是随着奥密克戎（Omicron）等变异株的出现，其更强的传播力和免疫逃逸能力导致重复感染风险增加，那么，多次感染是否会进一步加速ILD患者的疾病进程？这些问题亟待解答。

为了深入探究SARS-CoV-2重复感染对既往ILD患者的长期影响，来自首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸疾病研究所间质性肺疾病临床中心的王媛莹、王冬梅等研究人员开展了一项为期两年的前瞻性队列研究。该研究旨在评估单次与多次SARS-CoV-2感染对ILD患者预后的差异，并识别相关的临床风险因素。研究成果发表在《BMC Infectious Diseases》上。

为开展此项研究，作者主要应用了几个关键技术方法：研究纳入了2022年12月至2023年3月期间在北京朝阳医院ILD中心就诊的347名既往有ILD诊断并确诊感染COVID-19的成年患者，进行了长达24个月的随访评估；通过多学科讨论（Multidisciplinary Discussion, MDD）对ILD亚型进行精确分类；采用高分辨率计算机断层扫描（High-Resolution Computed Tomography, HRCT）视觉评分系统定量评估肺部磨玻璃影（Ground-Glass Opacity, GGO）和纤维化程度；通过肺功能测试（Pulmonary Function Tests, PFTs）监测用力肺活量百分比预计值（FVC% pred.）和肺一氧化碳弥散量百分比预计值（DL_CO% pred.）的变化；并设定了一个复合终点作为疾病恶化的主要结局指标。

研究结果

基线特征与感染情况

研究共分析了347名ILD患者，其中82.13%为单次感染，17.87%为多次感染（17%感染两次，0.86%感染三次）。两组患者在年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟史、基线肺功能、HRCT纤维化评分等基线特征上均无显著差异，表明组间可比性良好。多次感染组患者使用抗纤维化治疗的比例高于单次感染组。

疾病恶化风险

在长达两年的随访中，多次感染组患者的复合疾病恶化终点发生率显著高于单次感染组（61.29% vs. 41.75%）。Kaplan-Meier生存分析显示，多次感染组患者的无恶化生存时间显著短于单次感染组。

风险因素分析

多变量Cox比例风险模型分析确定，多次SARS-CoV-2感染（风险比 [Hazard Ratio, HR] = 1.50）、较高的基线HRCT纤维化评分（HR = 1.64）、存在呼吸衰竭（HR = 1.84）以及诊断为COVID-19肺炎（HR = 1.58）是ILD疾病恶化的独立危险因素。年龄≥65岁、较低的FVC% pred.和呼吸衰竭是与全因死亡率增加相关的独立危险因素。

肺功能下降

线性混合效应模型分析显示，在调整了年龄、BMI、肺气肿、抗纤维化治疗和特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）诊断等协变量后，多次感染组患者的FVC% pred.每月估计斜率为-0.24%，显示出随时间推移的加速下降趋势，而单次感染组则未观察到显著下降。

亚组与敏感性分析

亚组分析显示，多次感染与疾病恶化的关联在不同ILD亚型（包括未分类ILD、IPF、结缔组织病相关ILD和职业相关ILD）中基本一致。在排除急性加重相关事件后进行的敏感性分析中，多次感染与疾病恶化的关联依然显著，表明研究结果稳健。

研究结论与意义

本研究得出结论，对于既往患有ILD的患者，多次SARS-CoV-2感染可能与疾病恶化的风险增加相关，表现为更高的复合终点发生率和加速的肺功能（FVC）下降。尽管两组间的全因死亡率在本次研究期内未见显著差异，但重复感染对生活质量和疾病进程的负面影响不容忽视。

研究的讨论部分深入剖析了可能的机制。SARS-CoV-2病毒感染可通过免疫介导的炎症反应和直接的细胞病变效应造成肺组织损伤，而反复的病毒攻击可能通过表观遗传重编程等方式持续改变肺部微环境，从而加剧潜在的纤维化进程。基线肺纤维化严重程度是另一个关键预测因子，表明基础疾病负担重的患者更易受病毒感染的不良影响。

这项研究的重要意义在于，它首次通过前瞻性队列研究的方式，系统揭示了SARS-CoV-2重复感染对ILD患者长期预后的负面影响，并识别了关键的风险因素。这提示临床医生应对有多次COVID-19感染史的ILD患者保持高度警惕，加强随访和监测。研究结果也为制定针对这一脆弱人群的长期管理策略和预防措施提供了重要的循证医学证据。未来需要更长时间的随访研究来进一步阐明重复感染对死亡率和慢性功能衰退的长期效应。