综述：基于液滴的微流控技术中的生物材料：从结构设计到生物医学应用

《Materials Today》：Biomaterials in droplet-based microfluidics: From structural design to biomedical applications

本文系统综述了微流控技术（droplet-based microfluidics, DBM）在生物医学领域的应用，重点分析了DBM通过被动和主动生成技术生产纳米颗粒、微球、微胶囊及微纤维等材料的原理与设计策略。文章探讨了天然（如胶原、海藻酸）、半合成（如GelMA、HAMA）和合成（如PLGA、PAAm）凝胶材料的特性及交联机制（离子、酶促、光固化等），并详细阐述了其在药物递送、单细胞分析、组织工程及3D细胞培养中的功能优化与临床转化挑战。通过整合材料科学与微流控工程的交叉创新，为精准医疗和生物制造提供了新范式。

　　滴流微流控（Droplet-based microfluidics, DBM）是一种利用微流体系统对非混溶流体进行精确控制的技术，广泛应用于生物医学领域。该技术通过调控流体的动态特性，如表面张力、粘性力和惯性力，实现对微滴尺寸、频率和组成的有效控制，从而为药物输送、细胞封装和生物分析提供高精度的微型载体。DBM在传统药物制备和细胞培养方法的基础上，通过引入高表面面积与体积比和快速混合特性，使微滴的形成过程更加可控，支持了高通量实验和精准生物反应。

在滴流微流控系统中，微滴作为微反应器，能够为生物材料提供一个受控的微环境，其尺寸和结构可以通过物理机制和外部场强进行调控。被动方法依赖于流体的内在动态平衡，如毛细作用、粘滞效应和惯性力，而主动方法则通过施加外部场强，如电场、磁场、热场或机械刺激，实现对微滴生成过程的更精细调控。被动方法通常较为简单，适合紧凑的芯片设计，但其对微滴尺寸和频率的控制不如主动方法精确。主动方法则能够实现更高的控制精度，支持更复杂的微滴形态和结构。

微流控技术能够生成多种微结构，包括聚合物纳米颗粒、纳米凝胶/微凝胶、微球、核壳微胶囊和微纤维等。这些结构的形态特征（如多孔性、壳层厚度和网络结构）以及空间组成，直接影响了其在运输、稳定性和释放方面的性能。因此，微流控技术不仅能够实现对微滴的精细控制，还能通过选择合适的生物材料和结构设计，优化微滴的生物功能和应用效果。

在药物输送领域，材料的选择和交联化学对药物释放曲线和动力学模型具有决定性作用。同时，定量生物相容性评估（如LD50、炎症信号等）以及体内分布和装载效率，将载体设计与药物释放效果紧密关联。对于以细胞为中心的应用，微流控技术可以实现单细胞封装和三维细胞培养，强调生物材料在形态生成、细胞存活和功能调控中的作用。此外，DBM还支持基于单分子检测和单细胞测序的生物分析平台，进一步拓展了其在生物医学中的应用范围。

通过从微滴生成技术到微/纳米结构和生物材料的选择，再到其在生物医学中的表现，本文为工程化DBM载体和支架提供了系统的设计视角。这些技术不仅在药物输送、组织建模和高通量生物分析中具有重要应用价值，还为生物医学研究提供了新的工具和方法。

在药物输送方面，DBM能够通过精确控制微滴的形成和结构，实现药物的持续释放和靶向输送。例如，使用聚合物纳米颗粒和微胶囊等结构，可以实现药物在特定环境中的释放，如pH响应性释放。通过调整材料的交联密度、网络结构和表面功能化，可以进一步优化药物的释放速率和释放模式，从而提高治疗效果并减少副作用。

在细胞封装和培养方面，DBM技术能够为细胞提供一个受控的微环境，支持细胞的存活、增殖和分化。例如，通过使用含有特定细胞粘附位点的生物材料，如含有RGD序列的明胶或海藻酸，可以增强细胞的粘附和组织形成能力。此外，DBM还支持三维细胞培养，如类器官和类组织结构的生成，这些结构能够模拟体内组织的复杂环境，为药物筛选和组织工程提供了重要平台。

在生物分析方面，DBM能够实现对单细胞的高精度封装和分析，支持单细胞测序和单分子检测。例如，通过将细胞封装在水凝胶微滴中，可以实现单细胞的独立培养和分析，从而揭示细胞之间的异质性和功能差异。同时，DBM还支持基于微滴的PCR和测序技术，为分子生物学研究提供了新的工具。

随着DBM技术的不断发展，其在生物医学领域的应用范围也在不断扩大。从药物输送、细胞培养到生物分析，DBM技术为研究者提供了灵活和精确的平台。然而，该技术在临床转化过程中仍面临一些挑战，如优化适合活细胞的凝胶化动力学、集成实时分析模块以及克服实验室规模原型与临床可用产品之间的差距。

为了推动DBM技术的临床应用，需要进一步解决制造和标准化的问题。目前，DBM设备的制造主要依赖于PDMS和软光刻技术，这些方法适合实验室规模的原型开发，但在临床应用中可能面临材料吸收、气体渗透、表面化学不稳定和制造重复性差等问题。因此，开发适用于工业生产的材料，如热塑性材料，对于实现DBM设备的大规模制造和标准化至关重要。

此外，制造系统需要满足一系列严格的监管要求，如建立符合ISO 13485标准的质量管理体系、设计历史文件（DHF）和风险管理（ISO 14971），以及确保供应链的控制和可追溯性。这些因素对于从实验室原型向临床产品的转化具有重要意义。

成本效益分析也是DBM技术临床转化的关键因素。在医疗领域，高通量和低体积的检测方法对于展示DBM设备的经济价值至关重要。通过结合先进的生物材料和微流控技术，可以开发出功能性强、可重复性强且具有临床意义的微型系统，为再生医学、精准治疗和下一代生物医学研究开辟新的途径。

综上所述，滴流微流控技术在生物医学领域展现出巨大的潜力。通过结合生物材料的选择和结构设计，DBM能够实现对药物输送、细胞培养和生物分析的精确控制。然而，要实现该技术的广泛临床应用，仍需在制造、标准化和成本效益等方面进行深入研究和优化。随着这些挑战的逐步解决，DBM有望成为生物医学研究和临床应用的重要工具，为个性化医疗和生物医学创新提供强有力的支持。