综述：利用生物材料调控炎症：以中性粒细胞为中心的视角

《Materials Today Bio》：Harnessing Biomaterials for Tuning Inflammation: A Neutrophil-Centric Perspective

中性粒细胞通过免疫防御、组织修复及炎症调节发挥双重作用，其功能异质性和信号通路多样性为生物材料设计提供新靶点。本文系统总结了中性粒细胞介导的药物递送、炎症调控及组织修复策略，包括工程化中性粒细胞、外泌体递送系统、膜修饰纳米颗粒等创新技术，并分析了在COVID-19、SLE、IBD等疾病中的转化潜力与挑战。

　　
中性粒细胞作为先天免疫系统的核心组成部分，在宿主防御、组织修复和炎症调控中发挥双重角色。近年来，随着对中性粒细胞功能多样性和异质性的深入解析，基于中性粒子的生物材料设计已成为炎症性疾病治疗的前沿领域。本文系统梳理了中性粒细胞在炎症中的生物学机制及其在生物材料开发中的应用，重点探讨功能调控、靶向递送和智能响应等关键技术路径。

### 一、中性粒细胞的生物学特征与功能多样性
中性粒细胞是血液中占比最高的白细胞（40%-70%），其寿命通常不超过24小时，通过快速增殖和循环消耗维持机体平衡。传统认知中，中性粒细胞通过吞噬、脱颗粒、产生活性氧（ROS）和网状纤维（NETs）等机制清除病原体。然而，近年研究发现其功能具有显著可塑性：在肿瘤微环境中可分化为促进免疫逃逸的N2亚型；在慢性炎症中可形成低密度颗粒表型的抑制性亚群；在组织修复阶段则分泌促进血管生成的因子。

这种功能异质性源于复杂的受体信号网络调控。例如，TLRs家族通过识别病原相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），激活NF-κB和MAPK通路，驱动促炎反应；而C5a受体在调控趋化迁移中起关键作用。特别值得注意的是，中性粒细胞表面表达的整合素和补体受体（如CR3）不仅介导组织黏附，还通过形成免疫突触与内皮细胞相互作用，直接影响炎症微环境的重构。

### 二、中性粒细胞介导的生物材料设计策略
基于中性粒子的生物材料开发主要聚焦于三大方向：细胞工程改造、膜仿生材料构建和智能响应系统开发。

1. **细胞工程改造技术**
通过体外基因编辑或化学诱导，将中性粒细胞转化为功能增强型载体。例如，过表达CXCR2可显著提升其在呼吸道炎症中的靶向性；引入铁死亡抑制基因可延长细胞存活时间。此类技术特别适用于治疗需要长期驻留的慢性炎症（如动脉粥样硬化），但面临细胞异质性控制、规模化培养等瓶颈。

2. **膜仿生材料构建**
利用中性粒细胞膜蛋白的天然靶向特性，开发仿生纳米载体。研究显示，膜表面CD63和CD63配体结合可增强30倍以上的肺靶向效率。具体应用包括：
- **药物递送系统**：膜包裹纳米颗粒可结合FPR1受体实现肺部精准递送，如inoDX纳米制剂在COVID-19模型中肺富集度提升14倍。
- **酶促反应平台**：整合酶原颗粒的膜仿生材料可触发炎症微环境中铁依赖的催化反应，实现prodrugs的现场激活。
- **免疫调控载体**：通过膜表面修饰TGF-β类似物，可诱导N2型中性粒细胞亚群分泌IL-10等抗炎因子。

3. **智能响应系统开发**
结合中性粒细胞的功能特性，设计环境响应型材料：
- **光热-免疫双响应系统**：利用近红外激光激活膜仿生材料中的铁基催化剂，在靶向递送同时产生活性氧增强抗菌效果。
- **pH响应性释放系统**：基于中性粒细胞活化后胞内pH下降的特性，开发纳米颗粒在特定pH环境下释放质子泵抑制剂（如PPIs）。
- **代谢支持系统**：通过NAD+前体递送，恢复中性粒细胞在脓毒症中的线粒体功能，维持ROS稳态。

### 三、创新应用案例与机制突破
1. **多模态抗菌材料**
采用红细胞膜包覆的纳米载体（Hb-Naf@RBCM NPs），通过三重机制对抗耐药菌感染：①血红蛋白氧化清除细菌外毒素；②膜表面CR3受体介导高效吞噬；③内置抗生素实现靶向释放。实验显示对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）杀菌率达90%，且无耐药风险。

2. **动态免疫调控系统**
基于中性粒细胞活化后表达NE的时序特征，开发pH/NE双响应型纳米颗粒。在急性胰腺炎模型中，该系统实现48小时内药物精准释放，同时通过中和IL-1β等促炎因子，使炎症因子峰值降低62%。

3. **组织修复支架**
工程化中性粒细胞外泌体（eNABs）通过表面修饰SIRPα受体，选择性激活巨噬细胞M2表型。在心肌梗死模型中，此类外泌体使血管新生速度提升3倍，且未观察到免疫排斥反应。

### 四、技术挑战与发展前景
当前技术面临三大核心挑战：
1. **细胞稳定性问题**：中性粒细胞体外培养存活时间不超过72小时，活细胞治疗需开发新型冷冻/干燥保存技术。溶液稳定型膜仿生材料可突破此限制。
2. **靶向特异性不足**：现有材料对活化中性粒子的识别主要依赖FPR1和CR3等共性标记。未来需开发亚型特异性靶向策略，如N1/N2亚群特异性抗体修饰。
3. **规模化生产瓶颈**：细胞来源受限和膜蛋白结构易变性导致成本高昂。新型自组装材料（如微脂囊泡包裹的膜蛋白复合物）可显著提升生产效率。

未来发展方向包括：
- **多组学指导的材料设计**：整合单细胞转录组、代谢组学数据，建立中性粒细胞亚群-材料特性的映射关系。
- **仿生材料动态编程**：利用CRISPR-Cas9技术对中性粒细胞进行非遗传学调控，使其携带治疗性基因。
- **器官芯片联合试验**：通过3D人源化器官芯片模拟炎症微环境，加速材料临床转化进程。

### 五、临床转化路径与政策建议
中性粒细胞基生物材料需突破现有临床转化框架。建议采取分阶段推进策略：
1. **基础研究阶段**（1-3年）：建立标准化细胞分离（如密度梯度离心联合磁珠分选）和功能表征体系。
2. **技术验证阶段**（4-6年）：开展多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验，重点评估膜仿生材料的免疫原性和长期安全性。
3. **产品注册阶段**（7-10年）：制定新型生物材料专用审评标准，建立可重复的批次质量控制体系。

政策层面需推动：
- 制定《细胞-纳米复合材料技术指南》
- 设立专项转化基金支持中试生产
- 建立炎症性疾病生物材料数据库（IBBMD）

中性粒细胞基生物材料的突破将重新定义免疫调控治疗范式。通过融合免疫学、材料学和系统生物学，未来可开发出具有时空精准调控、代谢响应和免疫耐受调节功能的下一代智能材料，为炎症性疾病提供革命性解决方案。