整合蛋白质组学与正向遗传学研究揭示了三阴性乳腺癌中的一种新型有丝分裂易感性 现已上市销售

《Cancer Discovery》：Integrative Proteogenomics and Forward Genetics Reveal a Novel Mitotic Vulnerability in Triple-Negative Breast Cancer Available to Purchase

三阴性乳腺癌（TNBC）中PTPN12失活通过异常激活APC/FZR1复合体导致细胞周期异常，使肿瘤对微管靶向药物（如Taxanes）更敏感，为筛选靶向患者提供新机制。

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，目前针对该类型的有效靶向治疗方法较少。紫杉醇类化合物和其他微管靶向药物（MTA）是治疗TNBC的一线化疗药物；然而，导致TNBC对紫杉醇敏感的分子机制尚不明确，这阻碍了具有紫杉醇反应性患者的分选以及更具选择性的治疗策略的开发。在本研究中，我们通过整合蛋白质组学特征分析和合成致死性筛选，发现了携带肿瘤抑制因子PTPN12失活的TNBC中的肿瘤特异性脆弱性。研究发现，PTPN12的失活会通过异常激活泛素连接酶复合体APC^FZR1（细胞周期的关键调节因子）导致有丝分裂缺陷。与TNBC细胞系中PTPN12失活所引起的有丝分裂压力一致，缺乏PTPN12的肿瘤对紫杉醇化疗表现出更高的敏感性。综上所述，这些数据表明PTPN12的失活可能引发染色体不稳定，并促进TNBC对MTA的响应——这是该疾病两种机制尚不清楚的显著特征。

意义：

许多TNBC对MTA具有敏感性，但其敏感性的根本原因仍不明确。本研究发现，肿瘤抑制因子PTPN12在大量TNBC患者中调节有丝分裂的准确性及对MTA的敏感性，这对MTA在乳腺癌治疗中的应用具有重要的意义。