三重自身抗体阳性（NMDAR、GFAP、mGluR5）重叠性自身免疫性脑炎与甲状腺乳头状癌关联的首例病例报告

《BMC Neurology》：Overlapping autoimmune encephalitis with tripartite autoantibody positivity (NMDAR, GFAP, mGluR5) associated with papillary thyroid carcinoma: a case report

本刊推荐：研究人员针对重叠性自身免疫性脑炎（AE）诊断难题，首次报道了一例同时存在抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、抗胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和抗代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）三重自身抗体阳性的罕见病例，并发现其与甲状腺乳头状癌（PTC）相关。通过联合免疫疗法（甲基泼尼松龙、利妥昔单抗、免疫吸附）和肿瘤切除术，患者神经功能显著改善且18个月无复发。该研究拓展了副肿瘤综合征的抗体谱系，强调了对多重抗体阳性患者进行恶性肿瘤筛查的重要性。

　　

在大脑这个精密运行的指挥中心里，免疫系统的"误攻击"可能引发一场剧烈的风暴——自身免疫性脑炎（Autoimmune Encephalitis, AE）。近年来，随着抗神经元表面抗体检测技术的进步，一系列由特定抗体介导的脑炎亚型被逐渐揭示，如最常见的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、靶向星形胶质细胞的GFAP星形胶质细胞病（A-GFAP-A）以及与霍奇金淋巴瘤相关的抗mGluR5脑炎（Ophelia综合征）。然而，当多种抗体在同一患者体内同时出现，形成"重叠综合征"时，临床诊断和治疗就变得异常复杂。更令人警惕的是，这类复杂的免疫反应背后，常常隐藏着肿瘤的"影子"——即副肿瘤综合征。尽管双重抗体阳性病例（如NMDAR/GFAP、mGluR5/NMDAR）已有报道，但三重抗体重叠的现象极为罕见，其与特定肿瘤类型的关联更是未知领域。

在此背景下，Chen等人在《BMC Neurology》上报告了一例突破性的病例：一位50岁中国汉族女性患者，同时存在抗NMDAR、抗GFAP和抗mGluR5三种自身抗体，并最终被发现患有甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma, PTC）。这是全球首例报道这种独特三重抗体重叠综合征与PTC相关的病例，为理解副肿瘤性自身免疫的复杂机制提供了新的视角。

研究人员为明确诊断和探索病因，运用了几项关键技术：通过细胞基检测法（Cell-Based Assay, CBA）在脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）和血清中检测特异性自身抗体；利用脑磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）和全身氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（¹⁸F-FDG PET/CT）进行病灶定位和肿瘤筛查；通过甲状腺细针穿刺（Fine-Needle Aspiration, FNA）细胞学检查对疑似肿瘤进行病理确诊；并采用了包括大剂量甲基泼尼松龙（Methylprednisolone）冲击、利妥昔单抗（Rituximab）靶向B细胞以及葡萄球菌蛋白A柱免疫吸附（Staphylococcal Protein A-column Immunoadsorption, SPA-IA）在内的联合免疫疗法。

病例展示

患者为50岁中国汉族女性，既往体健，因头痛18天、精神行为异常（躁动、肢体抽搐、记忆力下降）11天入院。外院初查CSF提示淋巴细胞为主的细胞数增高（196x10⁶/L，淋巴细胞98.8%）、蛋白升高（0.80 g/L）。感染性筛查阴性。脑增强MRI显示软脑膜强化。经大剂量激素冲击治疗后，患者在激素减量过程中出现病情反复，表现为发热、精神症状波动、不自主运动及自主神经功能障碍。入院后神经系统检查发现颈强直、意识障碍。实验室检查提示炎症指标升高、甲状腺功能异常伴抗甲状腺球蛋白抗体升高。复查腰穿显示颅压140 mmH₂O，CSF淋巴细胞增多（120x10⁶/L，98%淋巴细胞）、蛋白升高（0.565 g/L），并检出CSF寡克隆区带。

诊断评估

关键的抗体检测在CSF中检出抗NMDAR抗体（滴度1:100）、抗mGluR5抗体（滴度1:30）和抗GFAP抗体（滴度1:32）；血清中仅检出抗NMDAR抗体（滴度1:10）。其他一系列自身抗体均为阴性，从而确诊为三重抗体阳性的重叠性自身免疫性脑炎。

脑电图（Electroencephalogram, EEG）显示弥漫性慢波活动。入院第3天脑MRI显示左侧额颞叶为主的硬脑膜增厚，并在DWI、T2-FLAIR和T1加权增强序列上出现相应高信号。

治疗与反应

患者接受了积极的免疫联合治疗：大剂量甲基泼尼松龙冲击、利妥昔单抗以及总计8次的SPA-IA治疗。治疗后患者意识转清，精神症状恢复正常，但遗留发作期近事遗忘。治疗期间，¹⁸F-FDG PET/CT发现甲状腺高代谢结节，经FNA活检确诊为PTC（Bethesda VI级）。

患者接受甲状腺根治性切除术。术后随访显示，其神经系统症状持续改善，尿潴留缓解，神经功能基本恢复，并恢复正常工作生活。后续CSF抗体滴度监测显示抗NMDAR抗体滴度下降，抗GFAP和抗mGluR5抗体转阴。在18个月的随访期内未出现临床复发。

讨论与结论

本研究首次报道了抗GFAP、抗NMDAR和抗mGluR5三重抗体阳性的重叠综合征与PTC的关联。这一独特组合扩展了副肿瘤性神经综合征的疾病谱。案例中所有三种抗体均以CSF阳性为主，支持了鞘内合成并直接参与中枢神经系统病理过程的观点。抗NMDAR抗体通过引起受体内容和降解导致神经元通讯障碍；抗mGluR5抗体则可能通过解除mGluR5对NMDAR的蛋白激酶C依赖性增强作用，协同加剧谷氨酸能信号传导紊乱；而抗GFAP抗体则可能与患者持续的肢体无力和尿潴留相关。研究人员推测，PTC可能通过分子模拟或表位扩散机制触发这种复杂的免疫反应，而患者在接受免疫治疗和肿瘤切除后显著的临床和血清学改善也支持了这一假说。该病例凸显了在具有多重神经元/胶质抗体共存的患者中，进行系统性恶性肿瘤筛查的极端重要性。早期发现并切除肿瘤，结合积极的免疫治疗，是此类患者神经功能恢复的关键。

此案例也存在一定局限性，例如提出的分子模拟或表位扩散机制缺乏肿瘤组织的直接分子证据，且无法确定三种抗体是否均等致病或部分仅为"旁观者"。需要进一步的功能研究和更大规模的队列来验证这些发现并阐明精确的免疫发病机制。尽管如此，该研究为临床医生处理复杂自身免疫性脑炎提供了重要参考，强调了在抗体谱跨越胶质和神经元靶点的情况下，探寻潜在肿瘤的必要性。