匹莫范色林对路易体痴呆相关精神病的安全性与疗效：HARMONY研究事后分析

《BMC Neurology》：Safety and efficacy of pimavanserin in patients with Lewy body dementia experiencing dementia-related psychosis in the HARMONY study

本研究针对路易体痴呆（包括帕金森病痴呆PDD和路易体痴呆DLB）患者的精神病症状，通过HARMONY III期临床试验的事后亚组分析，证实匹莫范色林（pimavanserin）能显著降低精神病复发风险（HR=0.031, P<0.0001），且不加重运动或认知功能损害，为这类高度敏感人群提供了精准治疗新选择。

　　

在神经退行性疾病的治疗领域，路易体痴呆（Lewy body dementia）作为第二常见的痴呆类型，一直面临着治疗手段匮乏的困境。这类疾病包括帕金森病痴呆（PDD）和路易体痴呆（DLB），其特征是大脑中出现异常的α-突触核蛋白（α-synuclein）沉积。更令人担忧的是，约45%至74%的患者会出现精神病症状，包括幻觉和妄想，这不仅加重了患者的痛苦，也给家庭照护带来巨大挑战。

目前临床常用的非典型抗精神病药物由于多受体作用机制，往往会产生严重的副作用，特别是对运动功能和认知能力的损害，这使得路易体痴呆患者的精神病症状治疗如同走钢丝一般危险。正是面对这一临床困境，研究人员将目光投向了具有独特作用机制的匹莫范色林（pimavanserin）。

匹莫范色林是一种高度选择性的5-羟色胺2A受体（5-HT_2A）反向激动剂和拮抗剂，与其他抗精神病药物不同的是，它对多巴胺能、组胺能、肾上腺素能和毒蕈碱受体的亲和力可忽略不计。这种精准的靶向作用机制理论上可以避免许多脱靶效应，特别适合神经退行性疾病患者。美国FDA已批准该药物用于治疗帕金森病精神病（Parkinson's disease psychosis）相关的幻觉和妄想，但其在更广泛的路易体痴呆患者中的疗效和安全性仍需进一步验证。

在此背景下，研究团队对已完成的三期HARMONY试验进行了事后亚组分析，专门评估匹莫范色林在路易体痴呆患者中的表现。这项研究最近发表在《BMC Neurology》杂志上，为这一特殊人群的治疗带来了新的希望。

研究人员采用的主要技术方法包括：基于多中心、随机、双盲、安慰剂对照的停药试验设计，从HARMONY研究的392名患者中筛选出76名路易体痴呆（PDD 49人，DLB 27人）患者数据进行亚组分析；通过Scale for the Assessment of Positive Symptoms-Hallucinations+Delusions (SAPS-H+D)和Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I)量表评估精神病症状改善情况；使用Extrapyramidal Symptom Rating Scale-Abbreviated (ESRS-A)和Mini-Mental State Examination (MMSE)分别评估运动功能和认知功能变化；采用Cox回归模型统计分析精神病复发风险比（Hazard Ratio, HR）。

研究结果

患者分布与基线特征

HARMONY研究共纳入392名患者，其中87名被诊断为路易体痴呆（PDD 59人，DLB 28人）。在开放标签期，76名患者（PDD 49人，DLB 27人）持续接受34mg匹莫范色林治疗。经过12周治疗后，46名患者（60.5%）达到预设应答标准并进入双盲期，被随机分配至继续服用匹莫范色林（22人）或改用安慰剂（24人）。

基线特征显示，开放标签期患者的平均年龄为72.8岁，其中38.2%为女性，PDD患者占64.5%，DLB患者占35.5%。痴呆严重程度多为中度（64.5%），平均认知障碍持续时间为4.2年。视觉幻觉是最常见的精神病症状，发生率高达94.7%。

临床疗效

在双盲期，匹莫范色林组仅1名患者（5.3%）出现精神病复发，而安慰剂组有11名患者（55.0%）复发。统计分析显示，匹莫范色林显著降低精神病复发风险，风险比（HR）为0.031（95% CI, 0.010-0.103; P<0.0001），相当于风险降低了约97%。

此外，匹莫范色林组因任何原因导致的试验中止风险也显著低于安慰剂组（HR, 0.177; 95% CI, 0.066-0.478; P=0.0006），表明药物具有良好的耐受性和依从性。

安全性

安全性分析显示，两个治疗期内出现治疗相关不良事件（TEAEs）的患者比例均低于50%。开放标签期最常见的不良事件为体重下降、食欲下降和尿路感染（各占6.6%）。双盲期，匹莫范色林组和安慰剂组各有4名患者（18%）报告不良事件，其中匹莫范色林组有2名患者（9.1%）出现QT间期延长，但均为无症状性且多数自行缓解。

运动与认知功能评估

重要的是，匹莫范色林未对运动功能和认知能力产生负面影响。开放标签期，ESRS-A评分从基线到第12周改善了1.6分，表明运动功能有所改善。双盲期内，两组的ESRS-A评分保持稳定。

认知功能方面，MMSE评分在开放标签期略有改善（增加0.6分），双盲期内两组均保持稳定，表明匹莫范色林对认知功能无不良影响。

研究结论与意义

这项事后亚组分析提供了重要证据，表明匹莫范色林对路易体痴呆患者的精神病症状具有显著且持久的疗效。在12周开放标签治疗期间，超过60%的患者达到预设应答标准，随后在双盲维持期，继续接受匹莫范色林治疗的患者复发风险显著降低。

特别值得关注的是，匹莫范色林的安全性特征在这一敏感人群中表现良好。与传统抗精神病药物不同，它没有加重运动症状或认知障碍，这对路易体痴呆患者来说是至关重要的考量因素。运动功能和认知能力的稳定维持，意味着患者可能在控制精神病症状的同时，不会牺牲其他重要的生活质量维度。

研究人员也谨慎指出，由于这是事后亚组分析，样本量相对较小，特别是DLB患者数量有限，结果解读需保持谨慎。此外，研究采用临床特征而非生物标志物进行诊断，可能存在一定的误分类风险。未来需要更大规模、前瞻性设计的研究来进一步验证这些发现。

从临床实践角度来看，这项研究为路易体痴呆患者的精神病症状管理提供了新的思路。匹莫范色林独特的作用机制使其成为这类患者的潜在治疗选择，特别是对那些无法耐受传统抗精神病药物副作用的个体。随着对神经退行性疾病认识的不断深入，这种针对特定受体机制的精准治疗策略可能代表未来的发展方向。

总之，Torres-Yaghi等人的研究不仅扩展了匹莫范色林的潜在适用人群，也为路易体痴呆这一难治性疾病的精神病症状管理带来了新的希望。在神经退行性疾病治疗领域，这种既关注疗效又重视安全性的研究思路，无疑将推动更精准、更个体化治疗策略的发展。