超声检测胎儿心脏横纹肌瘤的全外显子测序分析：12例病例研究及TSC基因新发现

《BMC Pregnancy and Childbirth》：Whole exome sequencing in fetal cardiac rhabdomyoma detected by ultrasonography: an analysis of 12 cases

本研究针对胎儿心脏横纹肌瘤(CRs)与结节性硬化症(TSC)的遗传关联问题，通过Trio-WES技术对12例超声检测CRs的胎儿开展基因检测。结果显示所有病例均检出TSC1/TSC2基因致病性变异（TSC2占75%），发现3个未报道新变异，证实超声联合基因检测可有效实现TSC产前诊断，为遗传咨询提供重要依据。

　　

在产前诊断领域，胎儿心脏横纹肌瘤(CRs)的发现往往如同一道警铃，提醒医生关注其背后可能隐藏的遗传性疾病——结节性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex, TSC)。这是一种常染色体显性遗传病，患者会出现多器官良性肿瘤病变，尤其以神经系统损害最为严重。虽然超声技术能较早发现心脏肿瘤，但仅凭影像学特征难以准确判断预后和遗传风险。更棘手的是，70%的TSC病例由新发突变引起，家族史往往无法提供有效参考，这使得产前遗传诊断面临巨大挑战。

为了解决这一临床难题，刘静等研究人员在《BMC Pregnancy and Childbirth》发表了题为"超声检测胎儿心脏横纹肌瘤的全外显子测序分析：12例病例研究"的论文。研究团队对12例经超声检测发现心脏横纹肌瘤的胎儿展开系统研究，整合超声影像、父母表型特征和基因检测结果，旨在明确CRs与TSC的遗传关联，探索有效的产前诊断策略。

研究采用的关键技术方法包括：采集12例CRs胎儿羊水细胞及父母外周血样本，同步进行核型分析、SNP-array/CNV-seq和家系全外显子测序(Trio-WES)，利用Illumina NovaSeq6000平台进行高通量测序，通过ACMG标准进行变异致病性分类，并对新发现变异进行蛋白质结构模型预测。

一般信息与产前超声结果

研究纳入的12例胎儿平均检测孕周为28.67±2.32周，所有心脏横纹肌瘤均位于心室、室间隔或心房，以左心室最为常见。值得注意的是，所有病例孕期均未发现心律失常，仅病例12除心脏病变外还发现脑部不规则低回声区。

TSC1和TSC2变异鉴定

基因检测结果显示，所有12例胎儿均检出TSC1或TSC2基因致病性变异，检出率达100%。其中TSC1变异占25%(3/12)，TSC2变异占75%(9/12)，这一比例与既往报道相符。变异类型包括4种(33%)无义变异、4种(33%)错义变异、2种(17%)移码变异、1种(8%)剪接位点变异和1种(8%)小片段缺失。

特别值得关注的是，研究中发现三个未报道的新变异：病例1中检测到9q34.13区域780kb缺失(arr[hg19] 9q34.13(132286422-133062068)x1)，该缺失覆盖整个TSC1基因；病例5中发现TSC2基因c.1106delT移码突变；病例7中发现TSC2基因c.1687G>C错义突变。这些新发现扩展了TSC基因变异谱系。

变异对蛋白质结构和功能影响的预测

通过计算机蛋白质模型预测，c.1106delT变异导致1418个氨基酸缺失，包括整个Rap-GAP结构域。对A563P突变模型的分析显示，该变异导致第559位赖氨酸与第562位苏氨酸间的氢键丢失，可能影响蛋白质稳定性。

研究讨论部分指出，心脏横纹肌瘤作为最常见的胎儿心脏肿瘤，是TSC的重要早期诊断指标。TSC1和TSC2基因编码的蛋白质形成GTP酶激活蛋白(GAP)复合物，负调控mTOR信号通路，该通路控制细胞生长、增殖和代谢等重要生理功能。TSC1/TSC2基因突变会导致mTOR信号通路过度激活，进而引发细胞生长失调和肿瘤形成。

值得注意的是，病例1中发现的780kb缺失虽然覆盖整个TSC1基因，但携带该缺失的母亲和祖母除面部血管瘤外未见明显TSC表型，这表明TSC存在显著的临床表现变异性，也凸显了产前基因检测的重要性。

对于新发现的c.1106delT和c.1687G>C变异，研究人员依据ACMG指南进行了严格致病性评估。c.1106delT因导致蛋白质截短、人群频率极低且为新生突变，被判定为致病性变异；c.1687G>C因新生突变特征、人群频率低和生物信息学预测有害，被判定为可能致病性变异。

这项研究的重要意义在于证实了超声检测发现心脏横纹肌瘤后，结合全外显子测序技术能有效实现TSC的产前诊断。特别是在无家族史的情况下，系统性基因检测能为遗传咨询提供关键依据。研究发现的新变异不仅扩展了TSC基因变异数据库，也为理解基因型-表型关联提供了新线索。

随着产前诊断技术的不断发展，多模态影像学与分子遗传学的结合将成为精准医疗的重要方向。这项研究为胎儿心脏肿瘤的临床管理提供了实践范例，强调了对超声异常胎儿进行全面遗传评估的价值。未来，随着更多病例的积累和功能研究的深入，我们对TSC发病机制的理解将更加完善，最终改善患有这种复杂遗传病患者的预后。