基于血浆蛋白质组孟德尔随机化分析揭示慢性阻塞性肺疾病的潜在药物靶点

《BMC Pulmonary Medicine》：Potential drug targets for chronic obstructive pulmonary disease in the plasma proteome identified through Mendelian randomization

本研究针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）现有疗法存在感染和免疫抑制风险的问题，通过整合多个人群血浆蛋白质组和COPD全基因组关联研究（GWAS）数据，采用孟德尔随机化（MR）方法系统评估了4,853种循环蛋白与COPD风险的因果关系。研究发现IL27RA、IL17RD和TIE1等蛋白与COPD风险显著相关，并通过贝叶斯共定位、蛋白质组范围关联研究（PWAS）和蛋白互作（PPI）分析验证了这些靶点与现有COPD药物的相互作用网络，为开发更安全的靶向治疗提供了遗传学证据。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球第三大死因，正随着发展中国家吸烟率上升和人口老龄化加剧而持续增长。目前临床主要依赖糖皮质激素和支气管扩张剂缓解症状，但这些疗法不仅效果有限，还可能引发感染和免疫抑制等不良反应。面对这一严峻挑战，研究人员开始将目光投向循环蛋白质——这些在细胞信号传导和代谢调控中发挥关键作用的生物分子，可能为COPD治疗带来新的突破。

在《BMC Pulmonary Medicine》最新发表的研究中，贾钦尧团队创新性地利用遗传学方法，对血浆蛋白质组与COPD的因果关系进行了系统解析。该研究整合了Sun等人整理的7项大规模血浆蛋白质组GWAS数据，涵盖SOMAscan、Olink和xMAP三大检测平台的4,853种蛋白质，通过两样本孟德尔随机化（MR）方法，首次从遗传角度筛选出具有潜在治疗价值的蛋白质靶点。

研究方法上，团队严格筛选基因组显著（P<5×10^-8）的顺式蛋白质数量性状位点（cis-pQTL）作为工具变量，并采用芬兰FinnGen R10数据库（20,066例患者，338,303例对照）进行发现分析。为验证结果可靠性，研究还使用了deCODE遗传学（35,559人，4,907种蛋白质）和百万退伍军人计划（MVP，103,054例患者，315,450例对照）数据进行重复验证，并通过贝叶斯共定位、Steiger方向性检验、蛋白质组范围关联研究（PWAS）和蛋白互作（PPI）分析等多重验证手段确保结论稳健性。

主要研究结果

初步MR分析发现11个显著关联蛋白

经过严格筛选，研究最终确定了1733种循环血浆蛋白相关的1753个SNP作为工具变量，所有工具的F统计量均大于10，排除了弱工具变量偏倚。错误发现率（FDR）校正后，11种蛋白显示出与COPD风险的显著因果关联：其中MST1、TIE1和PILRA为风险增强型蛋白，而ERAP2、PILRB、SERPING1、SNX1、IL17RD、STARD5、IL27RA和TNFRSF6B则表现出保护作用。

敏感性分析验证结果可靠性

Steiger方向性检验显示所有11种蛋白均通过检验，排除反向因果关系。贝叶斯共定位分析进一步为ERAP2、IL27RA、TIE1、SNX1和IL17RD提供了强有力支持（PPH3+PPH4≥0.80），表明这些蛋白与COPD风险共享相同的因果变异。

验证分析与荟萃分析确认核心靶点

在验证队列中，ERAP2、IL17RD、IL27RA、TIE1和SNX1五种蛋白显示出与初步MR结果一致的效应方向，其中IL17RD、IL27RA和TIE1保持统计学显著。荟萃分析最终确认IL27RA（OR=0.97，95%CI：0.95-0.98，P=1.0×10^-6）和TIE1（OR=1.14，95%CI：1.07-1.21，P=4.8×10^-5）与COPD风险存在稳健关联，IL17RD也呈现名义显著（OR=0.97，95%CI：0.95-0.99，P=3.52×10^-3）。

PWAS分析提供独立验证

PWAS分析进一步支持了ERAP2、IL17RD、IL27RA、MST1、SERPING1和TIE1与COPD的关联，其中IL17RD（Z=-3.78，P=1.60×10^-4）、IL27RA（Z=-3.70，P=2.20×10^-4）和TIE1（Z=3.71，P=2.10×10^-4）的关联最为显著。

蛋白互作网络揭示机制联系

通过PPI网络分析，研究发现三种核心蛋白与现有COPD治疗靶点存在功能联系：VEGFA与TIE1的相互作用获得最强实验支持，而IL17RD和IL27RA则映射到与TNF相关的网络模块，提示IL-17/IL-27轴与TNF介导的炎症存在潜在机制交汇。

研究结论与意义

该研究通过多阶段验证框架，最终确认IL27RA、IL17RD和TIE1三种循环血浆蛋白水平与COPD风险存在遗传学因果关系。从机制角度看，IL-17信号轴在驱动COPD中性粒细胞炎症、皮质类固醇耐药和上皮重塑中发挥关键作用，而IL17RD作为该通路的内源性调节因子，可能通过平衡病原体清除与过度炎症反应来影响疾病进程。TIE1作为血管生成素-TIE（Ang/Tie）通路的核心组分，通过调节血管通透性和炎症参与COPD发病。IL27RA则通过调节CD8⁺ T细胞IFN-γ产生，在烟雾诱导的肺气肿中发挥抗炎作用。

研究的创新之处在于首次将大规模血浆蛋白质组数据与COPD遗传学证据系统整合，并采用多重验证策略确保发现可靠性。这些遗传学支持的靶点不仅为理解COPD发病机制提供了新视角，更重要的是为开发更安全、精准的靶向治疗奠定了理论基础。尤其值得注意的是，增强IL17RD作为"软调节"策略，可能避免直接阻断IL-17/IL-17RA带来的广泛免疫抑制副作用，具有更好的长期安全性前景。

当然，研究也存在一定局限性，如数据主要来源于欧洲人群，许多蛋白仅由单个顺式作用SNP作为工具变量，以及COPD表型定义的异质性等。未来需要更多跨祖先验证、功能实验和临床前研究来进一步阐明这些靶点的治疗潜力。尽管如此，这项研究无疑为COPD精准医疗开辟了新方向，展示了遗传学驱动药物靶点发现的重要价值。