基于日本医院理赔数据库的肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗模式调查

《BMC Urology》：Survey of perioperative treatment in muscle-invasive bladder cancer using Japanese hospital-based claims database

本研究针对日本肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者围手术期化疗实践模式不清的问题，利用大规模医院理赔数据库，系统调查了2008-2021年间6,723例接受根治性膀胱切除术(RC)患者的治疗模式。研究发现，新辅助化疗(NAC)使用率呈显著上升趋势(趋势P<0.0001)，至2021年达48.1%，吉西他滨联合顺铂(GC)为最常用方案。患者年龄、临床分期、合并症及医院规模等因素显著影响NAC的实施。该研究为理解日本MIBC真实世界治疗实践及优化临床决策提供了重要依据。

　　

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其中肌层浸润性膀胱癌(Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC)虽然只占膀胱癌的约20%，但其复发和转移风险高，预后较差。根治性膀胱切除术(Radical Cystectomy, RC)是MIBC的标准治疗方案。为了进一步提高生存率，国内外指南均推荐在RC的基础上联合围手术期化疗，包括术前的新辅助化疗(Neoadjuvant Chemotherapy, NAC)和术后的辅助化疗(Adjuvant Chemotherapy, AC)。然而，关于最佳的化疗方案、周期数等具体细节，证据尚未完全统一，导致不同医疗机构间的治疗实践存在差异。特别是在日本，自2019年指南更新后，MIBC的围手术期治疗策略不断发展，亟需更新的真实世界数据来描绘当前的治疗图景，识别临床实践中的挑战，并为未来的研究和临床试验奠定基础。

在此背景下，研究人员Ayumi Yamazawa, Masami Tsuchiya, Shungo Imai, Keisuke Ikegami, Hayato Kizaki和Satoko Hori在《BMC Urology》上发表了他们的研究成果。他们利用日本医疗数据视觉公司(Medical Data Vision Co., Ltd., MDV)的大型医院理赔数据库，进行了一项回顾性观察性研究，旨在明确日本MIBC患者围手术期治疗的真实模式，并分析与接受NAC相关的因素。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了几个关键技术方法。研究数据来源于MDV数据库，该数据库覆盖了日本约490家急性期护理医院、近4800万患者的匿名化数据，时间跨度为2008年4月至2021年7月。研究队列的确定基于国际疾病分类第十版(ICD-10)编码C67（膀胱恶性肿瘤）和日本诊疗报酬明细系统(Receipt Computer Processing System)中的RC手术代码，筛选出在2012年1月1日至2020年12月31日期间有相关记录的患者。最终纳入分析的MIBC患者定义为那些接受了RC手术的患者。研究人员从数据库中提取了患者的人口统计学特征、临床分期（基于国际抗癌联盟TNM分期）、Charlson合并症指数(Charlson Comorbidity Index, CCI)、肾功能（估算肾小球滤过率eGFR）、治疗医院特征（规模、是否为指定癌症医院）以及详细的围手术期化疗信息（包括方案、周期数）。NAC定义为RC前180天内开始的化疗，AC定义为RC后90天内开始的化疗。统计分析包括描述性统计、单变量分析（卡方检验、Fisher精确检验、Mann-Whitney U检验）以及探索性的多变量逻辑回归分析，以探讨与NAC给药相关的因素。

患者特征

研究最终纳入了6,723例符合条件的MIBC患者。患者的中位诊断年龄为71岁，男性占78.5%。根据临床分期，37.4%的患者为II期或更早（≤T2N0M0），26.9%为III期或更晚（≥T3），另有35.7%的患者分期未知。在接受RC的患者中，51.1%仅接受了RC而未进行围手术期化疗（RC-only组），34.6%接受了NAC（NAC组），8.9%接受了AC（AC组），5.4%同时接受了NAC和AC（NAC+AC组）。与NAC组（中位年龄70岁）和AC组（中位年龄69岁）相比，RC-only组患者的年龄更大（中位年龄72岁），80岁及以上患者的比例也最高（18.6%）。

与接受NAC相关的因素

通过比较NAC组与未接受NAC组（AC组和RC-only组合并为no-NAC组）的患者特征，研究发现NAC组患者的中位年龄显著低于no-NAC组（70岁 vs. 72岁, P<0.0001）。NAC组中临床分期为III期或更晚的患者比例更高（29.1% vs. 24.0%, P=0.0033）。此外，NAC组患者的CCI评分较低（CCI=2的患者比例更高，P<0.0001），肾功能（eGFR）更好（P=0.0081）。在医院特征方面，NAC组患者在床位数≥500的大型医院（54.8% vs. 45.0%）和指定癌症医院（90.0% vs. 82.9%）接受治疗的比例显著更高（均P<0.0001）。探索性多变量逻辑回归分析进一步证实， younger age, more advanced clinical stage, treatment at designated cancer hospitals, treatment at large hospitals, and later calendar year of surgery were positively associated with NAC administration, whereas higher comorbidity burden and higher BMI were negatively associated.

围手术期化疗的时间趋势

分析显示，从2008年到2021年，NAC的使用率呈现显著的逐年上升趋势（趋势P<0.0001）。尽管在2020年观察到NAC使用率暂时下降至41.2%，但2021年迅速反弹至48.1%。相比之下，AC的使用率在整个研究期间保持相对稳定。

围手术期化疗方案

在化疗方案方面，无论是NAC还是AC，吉西他滨联合顺铂(Gemcitabine + Cisplatin, GC)都是最常用的方案。在NAC组中，79.4%的患者接受了GC，其次是吉西他滨联合卡铂(Gemcitabine + Carboplatin, GCarbo)，占15.2%。NAC的中位周期数为2。在AC组中，77.1%的患者接受了GC，19.1%接受了GCarbo，中位周期数同样为2。历史上曾常用的甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂(Methotrexate + Vinblastine + Doxorubicin + Cisplatin, M-VAC)方案现在使用频率已非常低（NAC中仅0.8%）。

研究的讨论部分对上述发现进行了深入分析。首先，研究观察到NAC使用率的显著增长，反映了自2003年显示NAC生存获益的关键随机对照试验结果发表、并被2009年日本指南采纳后，临床实践逐渐向指南推荐靠拢。这一趋势也与美国等国家的观察结果一致。患者因素方面，年龄更大、合并症更多、肾功能较差的患者接受NAC的可能性更低，这与既往研究一致，可能源于这些患者对顺铂为基础化疗的耐受性更差或存在使用禁忌。临床分期更晚的患者更可能接受NAC，可能与部分观察性研究提示NAC对cT3-4期患者的生存获益可能比cT2期更明显有关。医院因素方面，大型、指定癌症医院更倾向于遵循指南给予NAC，提示医院经验和专业水平对治疗规范性的影响。关于化疗方案，GC取代M-VAC成为主流，这与GC在晚期膀胱癌中显示出与M-VAC相当的疗效但毒性更低的临床试验证据，以及其在日本获批用于膀胱癌相关。研究还注意到，NAC的中位周期数为2，低于通常推荐的3-4个周期，这引发了关于如何优化NAC周期数以最大化患者获益的思考。

综上所述，这项基于日本大型医院理赔数据库的研究，首次全面描绘了MIBC患者围手术期化疗的真实世界实践图景。研究揭示了NAC使用率随时间显著增加的趋势，并明确了患者特征（如年龄、临床分期、合并症）和医疗机构特征（如医院规模、类型）是影响NAC实施的重要因素。吉西他滨联合顺铂是当前最主流的围手术期化疗方案。这些发现为了解日本MIBC的治疗现状、识别临床实践与指南之间的差距、以及为未来优化治疗策略和设计临床研究提供了宝贵的基线数据和参考依据。需要指出的是，本研究数据主要涵盖免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)应用于MIBC围手术期治疗之前的时代，其结果反映了ICI时代之前的日本临床实践模式。